LDL-C正常就无需使用他汀？2个病例带你搞清！

作者：陈灿

单位：上海复旦大学附属中山医院

来源：医学界心血管频道

他汀类药物问世在人类冠状动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）防治史上具有里程碑式的意义。除了PCSK9抑制剂以外，他汀类药物目前是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）最强效的可用药物，可有效改善心血管疾病患者的临床结局，是心血管疾病治疗的基石。

但是在临床上，有些患者却没能很好接受规范的治疗，下面我们先通过2个案例看一下他汀在临床使用的时机及注意事项。

案例一

患者男性，56岁，高血压、2型糖尿病，有脑梗死病史。甘油三酯1.6 mmol/L、总胆固醇5.1 mmol/L、LDL-C 3.2 mmol/L。

处方：依那普利10 mg，每日一次；氨氯地平5 mg，每日一次；二甲双胍250 mg，每日三次；格列齐特80 mg，每日两次。血压、血糖控制均达标。

案例分析：

《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》指出依据ASCVD发病危险采取不同强度干预措施是血脂异常防治的核心策略，其中总体心血管危险评估是血脂异常治疗决策的基础。

在进行危险评估时，凡临床上诊断为ASCVD包括急性冠状动脉综合征、稳定性冠心病、血运重建术后、缺血性心肌病、缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉粥样硬化病等患者均属极高危人群。而该患者既往有脑梗死病史，符合极高危人群的定义。

《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》中对于ASCVD极高危的LDL-C的目标值如图1：

《2019 ESC/EAS血脂异常管理指南》中甚至建议将ASCVD极高危患者的LDL-C值降至1.4 mmo/L（55 mg/dL）以下（图2）。

但是《中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）》中也强调将LDL-C从1.8 mmol/L降至1.4 mmol/L，能够使心血管事件的绝对危险进一步降低2.0%，相对危险降低6.4%，但心血管死亡或全因死亡危险未降低。提示将LDL-C降至更低，虽然存在临床获益空间，但绝对获益幅度已趋缩小。

因此，依据以上指南的推荐，该患者的LDL-C为3.2 mmol/L，对于ASCVD发病风险低危或中危的患者或许是可接受的范围，但是对发病风险极高危的案例中患者还远不够，应加用他汀类药物使其LDL-C至少降低至1.8 mmol/L以下。且为使其LDL-C达标，降幅应达到44%以上，建议首选高强度的瑞舒伐他汀和阿托伐他汀（图3）。

案例二

患者男性，65岁，因“反复阵发性胸痛5年，加重3天”入院，既往有高血压、糖尿病、高胆固醇血症病史，有长期吸烟史，偶饮酒。入院诊断冠心病，不稳定型心绞痛，高血压2级（很高危），2型糖尿病，高胆固醇血症。入院后查肝肾功能、血常规等正常。血脂：甘油三酯2.3 mmol/L，总胆固醇6.1 mmol/L，LDL-C 4.0 mmol/L。

完善辅助检查后行冠脉造影级支架植入术，前降支近端及右冠中段各植入支架1枚。术后服用双联抗血小板药物、降糖药、降压药及阿托伐他汀控制血脂。1个月后，逐渐出现食欲不振、乏力，自认为“胃病”，加服泮托拉唑口服半月未好转，症状加重，遂来我院就诊。

查体：血压130/80 mmHg、心率62次/分、黄疸明显。急查肝功能：总胆红素210  μmol/L、直接胆红素、间接胆红素均明显升高，诊断肝功能衰竭。消化内科住院1个月，予以停用阿托伐他汀、护肝及人工肝等治疗好转出院。

案例分析：

1

他汀类肝脏不良事件——常见肝酶升高

早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀应用与肝酶水平升高存在相关性，且存在剂量依赖性。在所有接受他汀治疗患者中，约1%～2%出现肝酶水平升高超过正常值上限3倍。

在一项包含9360例药物警戒数据中，他汀所致肝脏不良反应发生风险与未服用他汀者比较增加3倍，其中以肝酶升高为常见。在日常临床工作中，我们确实也发现他汀类药物对肝脏的影响多数表现为肝酶升高。

但是必须指出肝酶的升高仅反映了酶从肝细胞的释放，并不意味着肝功能或肝细胞受损，因这需要白蛋白、凝血酶原时间或直接胆红素改变的证明。

2

他汀类肝脏不良事件——罕见肝功能衰竭

案例二中的患者出现了食欲不振、乏力的临床症状以及胆红素的明显升高，说明肝功能受到了实质性的损伤，并发生了肝功能衰竭。在关于他汀类的大型随机对照试验中，严重肝损伤的发生率通常非常低，一般很难检测到。在临床实践中，他汀治疗相关的严重肝损伤多由病例报告和上市后观察研究报道。

一项关于他汀类药物上市后监测的研究提示，他汀可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0.2/100万，说明他汀类药物确实有罕见特异性肝损害。

3

他汀类肝脏不良事件——是否常规监测肝功

由于临床上他汀类药物导致的严重肝损伤非常罕见，且常规监测转氨酶未能证明对预防肝毒性有用。因此在2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）修订了他汀类药物的药品说明书信息，仅推荐在开始应用他汀类药物治疗之前进行肝功能检查，且仅在有临床指征时才重复此检查。

2013年我国国家药品监督管理局（NMPA）修订他汀类说明书时，并未像FDA一样修订说明书中关于肝功能监测的内容。

2014年发布的《他汀类药物安全性评价专家共识》指出，与欧美国家不同，中国约有2 000万人患有慢性乙型肝炎，他汀的肝脏安全性仍最值得临床医生关注。鉴于医学法律问题，除非市售他汀处方说明书做出更改，否则目前不建议停止监测肝功能。

2016年修订版的《中国成人血脂异常防治指南》中也建议首次服用调脂药者或者每当调整调脂药种类或剂量时，都应在用6周内复查转氨酶水平。如无药物不良反应，逐步改为每6~12个月复查1次。

从以上内容可以看出，我国的指南及专家共识均建议对使用他汀类药物的患者进行常规的肝功能监测。

回到案例二中的患者，其并未常规监测肝功能，如果进行了监测或许能及早发现阿托伐他汀对于肝脏的损伤并及时干预。

4

他汀类肝脏不良事件——如何处理？

• 对于转氨酶升高在正常值上限3倍以内者，可在原剂量或减量的基础上进行观察，部分患者经此处理后转氨酶可恢复正常；
• ALT和（或）AST升高达正常值上限3倍以上及合并总胆红素升高患者，应减量或停药。

5

他汀类在慢性肝病患者中的应用？

《2018 AHA科学声明：他汀类药物的安全性和相关不良事件》指出目前的证据表明，在慢性丙型病毒性肝炎以及非酒精性脂肪肝患者中使用他汀类药物是安全的，不会引起疾病的进展。

因此，如果稳定期的慢性肝病和正常或适度转氨酶升高的患者，因心血管风险高而需要他汀类药物治疗，可以放心使用，建议使用并非大量经肝脏代谢的药物如小剂量普伐他汀，根据患者的转氨酶水平逐渐调整剂量。

他汀类药物禁用于失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭的患者。

参考资料：

1.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志,2016,31(10):937-953.

2.他汀类药物安全性评价专家共识.中华心血管病杂志,2014,42(11)：890-894.

3.Mach F,Baigent C,Catapano AL,et al.2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias:lipid modification to reduce cardiovascular risk.Eur Heart J，2020,41(1):111-188.

4.Newman CB,Preiss D,Tobert JA,et al.Statin Safety and Associated Adverse Events:A Scientific Statement From the American Heart Association.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2019;39(2):e38-e81.

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