肿瘤免疫治疗的故事（连载六）

mbc543 2021-07-07

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敬告：

《肿瘤免疫治疗的故事》共六回，十余万字，将分20余期连载。

本篇系连载之六，为《肿瘤免疫治疗的故事》的第二回第一节。

只讲故事，不谈治疗，这是本文知识性、趣味性所在。

过去一百多年里，肿瘤学和免疫学彼此交叠又互相促进。但两者对肿瘤免疫治疗的概念曾出现过很大的分歧，如同经济学史上英国经济学家约翰·梅纳德·凯恩斯（John Maynard Keynes）和奥地利经济学家弗里德里希·哈耶克（Friedrich Hayek）间关于市场经济的论战。两者间的理论大对撞，塑造了我们今天对于肿瘤起源和免疫治疗的理解方式。

接下来，我将从免疫学的视角出发，选取最重要的四个历史时期，来重新回顾肿瘤免疫治疗跌宕起伏的发展历程。

回溯起来，肿瘤免疫治疗并非刚刚兴起的新事物，而是已有上百年历史。

从1891年纽约的外科医生威廉·科利（William B.Coley）用细菌来治疗肿瘤的试验开始，该领域经历了漫长的探索，遭遇过无数的挫折。

直到1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格（Steve Rosenberg）团队成功地用高剂量白细胞介素2（Interleukin-2，简称IL-2）治愈第一例病人——琳达·泰勒（Linda Taylor），才给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。

美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格（Steve Rosenberg）

30年后，肿瘤免疫疗法再次强势回归公众视野，并取得了一定的进展。

这其中，既有作为肿瘤辅助疗法的细胞因子和免疫调节剂，也有细胞免疫疗法，如淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）、细胞因子诱导杀伤细胞（CIK）等，但疗效始终未取得质的突破。直到最近10来年，肿瘤免疫治疗有了重大突破，尤其是与2018年诺贝尔生理学或医学奖成果相关的“免疫检查点抑制剂疗法”的出现，人类才真正找到肿瘤免疫疗法的新途径。

如果把1984年罗森伯格团队成功地用高剂量白细胞介素2治愈第一例病人，算作肿瘤免疫治疗的开端。那么直到2011年免疫检查点抑制剂药物Ipilimumab抗体在美国被批准上市用来治疗恶性黑色素肿瘤，才真正意义上拉开了肿瘤免疫治疗的序幕。

最近几年，肿瘤免疫治疗一路高歌猛进，针对几乎所有癌症类型，都有不错的疗效。截止到目前，PD-1/PD-L1/CTLA-4抗体等用于肿瘤免疫治疗的免疫检查点抑制剂新药，单独使用或者与其他治疗联合使用，已经被批准用于恶黑、非小肺癌、肝癌和胃癌等十几种癌症的治疗。

回顾往昔，肿瘤免疫治疗走过了一段不平凡的历程。在这个过程中，无数科学家和临床医生的不懈努力，才造就了我们今日看到的肿瘤免疫疗法新局面。故事很曲折，且听我慢慢道来。

很多人一直以为，肿瘤免疫治疗是最近几年的事情。其实，肿瘤免疫治疗早在120年前就开始了，而且据说有效率不比现在差，在50%以上！当然，这个所谓的“有效率”未经证实，主流科学界和医学界完全不买账。

回顾发生在120年前的这段历史，故事像好莱坞大片一样精彩：有爱情，死亡，金钱和争权夺利的勾心斗角。故事的主角，是纽约癌症医院（New York Cancer Hospital）的一名叫威廉·科利（William B.Coley）外科医生。是他，揭开了肿瘤免疫治疗的序幕。

今天，威廉·科利的“癌症免疫治疗之父”的称号，是在他死后很多年才得到的荣誉。在他活着的年代，科利主张的疗法，从理念到操作，都和当时的主流科学格格不入，被绝大多数人忽略。按照现在的话讲，他就是个“民科”。

科利本来是个主流外科医生，怎么不务正业跑去搞“民科”了呢？

这得从一位17岁的小姑娘，伊丽莎白·达希尔（Elizabeth Dashiell）说起。

那是1890年的夏天，美国新泽西州的17岁少女伊丽莎白·达希尔在旅途中手部受伤。两个星期后，手部变得肿胀和疼痛不堪。达希尔感觉问题严重，便到纽约癌症医院请28岁的外科医生科利诊治。

从此，癌症免疫治疗就与纽约癌症医院和科利绑在一起。

又因为达希尔的哥哥有一位要好同学——小约翰·戴维森·洛克菲勒（John D.Rockefeller，他是美孚石油创始人约翰·洛克菲勒之子），据说爱上了达希尔，于是事情又与洛克菲勒家族有了瓜葛。

这位科利医生年轻得很，1890年才刚刚开始在纽约癌症医院独立执业。也就是说，达希尔可以算是科利真正意义上的第一批患者。

开始，科利以为达希尔手上的肿胀只是脓肿引起。不过，科利对切除组织进行显微观察后发现，这不是创伤引起的感染脓肿，而是一种恶性肿瘤，并且已经发生癌细胞转移。无奈，科利采用了当时通行的手术方式，对达希尔肘部以下进行截肢。截肢未能挽救达希尔的生命。1891年1月23日，花季般少女达希尔不幸在家中去世。

达希尔的逝世，令科利十分伤感和自责，同时也带来了使命感：一定要找到更好的办法来治疗癌症！

于是，科利对纽约癌症医院里的类似病例档案进行了查阅。结果发真现一个特殊案例，一位叫弗雷德·施泰因（Fred Stein）的癌症患者，奇迹般痊愈。

那是在11年前，施泰因的颈部突然长满了肉瘤。在四次手术均告失败后，主治医生宣告死神即将降临。过了不久，施泰因脖子和脸上的红斑处突然爆发了一场由链球菌引发的感染，当时这种病称为“丹毒”。

死里逃生的弗雷德·施泰因（Fred Stein）

那个年代抗生素尚未问世，施泰因只能靠自身免疫力对抗病菌。在经历了几次高烧的折磨后，奇迹在施泰因身上发生了：不但“丹毒”迹象明显缓解，就连久治不愈的肿瘤也消失得无影无踪。

记录显示，在伤口感染化脓性链球菌后，施泰因经历了几次反复发烧。尽管发烧使得施泰因备受痛苦煎熬，但随着每次发烧，肿瘤都有缩小，最后肿瘤完全消失，只留下左耳根下的大疤痕！

可以说，这几次的“发烧”是上帝赐予的礼物了。探索心极强的科利医生查阅到，早在1868年，一位德国医生就报道了部分肿瘤患者在感染了肺炎链球菌后，体内的肿瘤生长被抑制甚至被彻底清除。这个信息给了他很大的灵感，他大胆猜测，细菌感染刺激了施泰因的免疫系统，正是这种免疫反应导致了施泰因癌症的根除！

这事儿已经过去多年了，也不知道施泰因这位患者后来怎么样了？

科利立刻从医生化身大侦探，来到当时德国人普遍居住的纽约市曼哈顿下东区，挨家挨户敲门寻找这个脖子上应该有疤的施泰因。

科利对医院里的病例档案进行了查阅，发现一位叫弗雷德·施泰因的癌症患者不治自愈。

上天不负苦心人，科利最后居然真的找到了施泰因。

他活着！健康的！没癌症的！

科利欣喜若狂，下决心揭开施泰因的癌症不治自愈的奥秘。

除了施泰因，科利还找到了47例与施泰因类似的病例，通过查找以前的文献资料，他发现在1853年到1866年间，都曾经有学者发现类似的感染令患者肿瘤消退的病例。

这么多的相似病例，让科利产生许多疑问：

是不是细菌感染能“以毒攻毒”干掉癌细胞？

如果是，是不是可以通过人为制造感染来治疗癌症呢？

这纯粹就是科利个人的胡思乱想，一没有理论依据，二没有动物试验。如果放在现在，恐怕永远进不了临床。但100多年前，没有美国FDA。

这个胆大的年轻人真的是敢想敢干，他竟然直接给患者注射活的化脓链球菌！今天看来，科利行为简直就像是“草菅人命”！

不得不说，科利这个时候运气还是蛮不错的。

1891年，第一个被科利拿来做试验的人出现了。一位35岁的意大利瘾君子佐拉，脖子上长了一个大肿瘤，别说吃饭了，呼吸都困难。位置也没法手术，基本就是等死了。科利拿着带活细菌的针管，前后给佐拉注射了几十针。

病人佐拉脖子上长了一个大肿瘤

结果如何？佐拉果然得了丹毒，高烧到41度。而且，伴随着发烧，他的肿瘤果然开始减小，两个礼拜后，肿瘤消失了！

在这之后的两年里，科利又用类似的方法治疗了十多名患者。结果却让人迷茫。

出现了四种结果：

一是病人百毒不侵，根本不发烧；二是病人高烧，熬不过去，一命呜呼；三是病人高烧，命保住了，肿瘤没啥变化；四是病人高烧，熬过来了，肿瘤也缩小了。

完全无法预测病人注射细菌后的反应和效果！完全是随机的。

1893年5月，科利在《美国医学科学》期刊上发表的一篇研究论文描述了这些病例。其中一例就是35岁的意大利男子左拉。

在这项研究中，科利细述了左拉的肿瘤是如何被注入一种能引起称为丹毒的皮肤感染的链球菌的。

随着皮肤感染出现在他的脖子上并逐渐扩散到脸部和头部，病人的体温上升到华氏105华氏度（约40.5摄氏度）。论文描述：之后，“颈部的肿瘤在第二天就开始溃烂，排出体外直到感染结束。排出物不是脓液，而是像结节状腺体一样的干酪样物质,”他写到，“两周后，颈部的肿瘤消失了”。与此同时，病人的扁桃体肿瘤看起来变小了，虽然缩小的程度没有那么明显。

1891年的佐拉。治疗前后的对比

尽管有包括该案例在内的其它案例，但科利毒素在接下来的几年内并没有被广泛接受为一种可能的癌症治疗方案。

后来，在连续两位病人都被直接被注射的活细菌弄死后，科利为了更安全，改进了配方，将灭活的链球菌和沙门氏菌混合在一起诱导感染。

科利的研究得到了洛克菲勒家族的大力支持（这个家族不用介绍大家也知道，有钱！），科研资金有了保障。

1891年，科利通过朋友关系，从德国罗伯特·科赫（Robert Koch）的实验室取得高质量的细菌培养液，然后提取患者链球菌脓液进行培养。再把培养好的活细菌注射给肿瘤患者。接受这种方法治疗的患者中，两名好转，两名死于感染。

德国著名细菌学家罗伯特·科赫（Robert Koch）

说实话，科利当时的这种做法，既不科学也不人道，是轻率盲目地拿人命做实验。

在饱受指责之后，科利转而为患者注射加热灭活后的死细菌，从而患者不虞感染的高风险。1893年，科利与制药商帕克-戴维斯（Parke-Davis）合作，正式推出了这一产品——科利毒素（Coley’s Toxins）。

在接下来40年的行医生涯中，科利为超过1000名癌症患者进行了“科利毒素”治疗，并声称在骨瘤和软组织肉瘤上取得了显著疗效。当时，科利毒素的名气越来越大，包括美国、英国、比利时、中国在内的许多国家，也开始使用科利毒素治疗癌症。

但质疑的声音从未停止。一方面，部分注射了细菌或其产物的患者死于败血症；另一方面，许多医生也不相信简单的细菌产物能在癌症治疗上有什么效果。

科利毒素被攻击他的人定性为伪科学，因为他的理论根据（肿瘤是病原体感染引起的）不靠谱。而今天看来，以毒素治疗癌症有很多理论根据。

科利毒素最后没有获得推广的主要原因，就是别人不能重复出他的成功。没有重复出来临床数据的原因有很多，比如毒素的制备没有标准化（浓度，有效成分），治疗的步骤也没有标准化（剂量，治疗间隔时间）等。

正如纽约癌症研究所的首席执行官和科学事务主任吉尔·奥唐纳-托米（Jill O'Donnell-Tormey）所说：“没人知道这其中的机制，没有人知道科利毒素与肿瘤生长减少的确切关系。更糟的是，这种毒素是一种'粗制’的细菌混合物。因为没有统一的制造标准，所以每一批剂量都有所不同，某些可能比其它更有效，所以产生的反应是非常不同的。一些病人有反应，而另一部分人则没有，也没有人知道是为什么。”

到1920年，科利的研究受到了来自骨肉瘤登记中心（Bone Sarcoma Registry）的强烈抵制，该中心旨在统一规范骨癌的诊断和治疗。并且根据2006年《爱荷华整形外科》（The Iowa Orthopaedic Journal）期刊发表的一篇论文，登记中心的成员驳回了科利的想法，认为科利毒素无效。

他超前了一个世纪，开创了一个领域，却至死都被打成庸医。

为什么主流的科学和医学界不认可科利的研究呢？

其中有医学潮流和局限原因。

当时的医学界，手术为王，大家认为不需要手术就治好的肿块，都不是真正的癌症。另外，20世纪初放疗刚刚兴起，大热，很多人都转向做放疗研究，对于科利这种旁门左道，提不起兴趣。

科利所在医院的老板，也是科利毒素的强烈反对者，禁止科利在自己的医院用毒素治疗病人。

现在我们知道科利毒素起作用就因为激活了免疫系统。但100年前，没有免疫系统的概念，因此没有任何人，包括科利自己，能解释注射细菌为啥能治疗癌症。

总而言之，科利的理念过于超前和另类，因此无法得到主流的承认。但如果把所有罪责都推到主流医学界，也不太公平。科利得不到认可，和自己也有很大关系。

因为科利实在是个非常烂的科学家者！他他不知道什么是对照试验，不知道怎么设计试验，也不知道怎么记录试验。

比如，科利给病人打毒素，有时候一个病人要打很多针，但是科利从来不写每一针打了多少，打在了哪里。所以很多人想重复他的试验，都失败了。

再比如，科利毒素的配方变来变去，前前后后搞出来至少13个不同的版本。科利对这些不同版本的记录很不清楚，主流科学界完全无从判断到底咋回事。

促使科利毒素退出历史舞台的更重要的原因，是遭到了詹姆斯·尤文（James Ewing）的强烈反对。詹姆斯·尤文是当时最著名的病理学家，也是放射疗法的倡导者。做医生的都知道，外科医生和病理科医生的争执是个“历史遗留问题”。因为病理科医生被认为是“医生的医生”，具有绝对的权威，所以临床医生常常是有口难辩。虽然放疗、化疗等后来的“先进疗法”从来没有达到过科利毒素的疗效水平，科利毒素还是没有能被“平反”。

登上《TIMES》封面的詹姆斯·尤文。促使科利毒素退出舞台的更重要原因，是遭到詹姆斯·尤文的反对。

此外，由于科利毒素治疗需要隔离病房，且治疗的时间也很长，需要医院和医生承担很多风险，所以很少有医院和医生愿意参与科利毒素治疗。相反，放疗，化疗等治疗方案，即使疗效不显著，推广起来也很快，因为医生只要开单就可以了。

前文已提到，科利的研究曾得到洛克菲勒的支持。

但最终，洛克菲勒还是放弃了科利的免疫疗法，而是将橄榄枝垂向尤文的放射疗法。

洛克菲勒对尤文的鼎力支持与赞助，更促成了放射治疗的主流地位。

此后，尤文还下令禁止科利毒素在院内的使用。

青年时期的科利

到20世纪40年代，肿瘤的化学疗法的兴起，就更是把科利毒素推向边缘了。

所以，人体免疫系统能够担当根除癌症的关键角色——这一概念，就被医学界全然忽视。

更悲催的是，1962年药物“反应停”悲剧爆发后，美国FDA甚至把科利毒素归类为一种新药（即使已有60年的使用时间）。

1923年后，帕克-戴维斯的公司成为科利毒素在美国的唯一供货商。1962年，美国新的药品法规《科夫沃-哈里斯修正案》（Kefauver Harris Amendment）出台。美国FDA将科利毒素标注为新药，要求其提供详细的临床研究资料，同时禁止科利毒素在未获新的批准前销售。而帕克-戴维斯并没有进行过标准的双盲对照临床研究，所以产品也就停产了。随着放疗与化疗的发展，科利医生的疗法逐渐被人遗忘。癌症与免疫系统的第一次交锋，就这样黯然收场。

前面我们提到威廉·科利有生之年，完全是被主流抛弃的“民科”，为啥到了21世纪，他又逆袭成了“癌症免疫学之父”呢？

全靠他生了个好女儿：海伦·科利（Helen Coley）！

1936年，科利去世后，他的女儿海伦·科利·诺茨（Helen Coley Nauts）整理遗物，希望给父亲写本传记。结果意外发现了她父亲的科利毒素和大量病历记录，但是乱七八糟（再次说明科利是个烂科学家）。她首先花了几年时间来整理这些文档，同时亲自走访了大量父亲以前的病人，证实了确实有不少患者被科利毒素治愈。

对科利的医疗资料进行了进一步梳理，发现科利毒素的治疗效果与癌症患者的治疗周期、引起的发热情况相关。虽然诺茨不是个医生，甚至也不懂生命科学，但她知道父亲这一辈子用科利毒素治愈的患者有近千名。这么多的成功案例，如果全用误诊来解释也太牵强了。她相信，这里面一定还有更多值得探究的科学原理！

女儿海伦·科利海伦非常郁闷，这么多重要发现居然被埋没了？

应该让世界知道！

于是海伦开始到处联系专家，希望有人感兴趣。

虽然海伦急切地想寻找科学家合作，继续父亲的研究，但无论是找人，还是找科研经费，都处处碰壁。

但海伦坚持了8年！这8年间，她自学了很多医学知识，整理了更多的父亲文档；她对推广父亲的研究到了痴迷的地步。

但多数专家并不相信科利毒素。比如，当时纽约癌症医院的主任罗兹（Rhoads）说：“要说你父亲方法有效，患者必须被确诊为癌症无疑，而且除了科利毒素，没有使用过的任何其它治疗方式。”

这些要求其实并不过分，非常科学，非常合理。

但问题是，海伦的父亲科利是很烂的科学家！不仅很多记录都不完整，连病人样品也搞丢不少。因为这些原因，海伦始终无法说服专家。罗兹在被她骚扰了大概10年后，最后实在受不了，明确拒绝了她。

在外人看来，海伦已经有点走火入魔。虽然不断被拒绝，但她却一直在研究父亲文档，同时不停地给各种人写信。

更重要的，她一直在坚持学习生物医学知识！这样的学习态度，创造了奇迹。

1949年，海伦在给罗兹的最后信中，留下了一句经典：

“目前的证据，显示（科利毒素）是通过刺激网状内皮系统（Reticuloendothelial System）起作用的……”

这句话非常惊人！

因为当时还没有“免疫系统”这个概念，所谓的网状内皮系统，其实就是现在说的免疫系统的一部分。

1949年，没有大学学历的海伦，仅仅靠着对父亲研究的痴迷和勤奋的自学，提出了“科利毒素是通过激活免疫系统起作用”这个非常超前的猜想。

而且，我们现在知道，这是对的。

毫无疑问，海伦最初对科利毒素的兴趣，完全是因为父亲。她是为了推广父亲的研究成果而努力。但是当她自学了10来年生物医学以后，她其实已经升华了。

在1950年，她给罗兹写的最后一封信里说到：

“我想再重申一下，我的目的不是要推广科利毒素，而是希望讨论（免疫疗法）这种治疗癌症的新思路。如果能系统性地进行研究，我们就可能节省很多宝贵的时间，同时避免以前（我父亲）犯过的错误。”

这封信，毫无疑问说明海伦当时的兴趣已经超越了科利毒素本身，而是想研究癌症免疫治疗。

正是因为站到了更高的高度，海伦开始转运了。

虽然很多专家不愿意合作，但她成功说服了一些朋友资助她。

更重要的是，她吸引了几位有想法的年轻科学家加入，其中最重要的一位，是后来的传奇人物劳埃德·奥尔德（Lloyd J.Old）。他后来成为了“癌症研究所”的老大。威廉·科利是“肿瘤免疫治疗之父”，奥尔德则被誉为“现代肿瘤免疫治疗之父”。

劳埃德·奥尔德（Lloyd J.Old）在癌症免疫治疗的研究中起着不可估量的作用，因此被称现代肿瘤免疫之父。

1958年，当年纪轻轻的奥尔德刚刚从医学院毕业的时候，便去参加了纪念斯隆·凯特林癌症中心（Memorial Sloan-Kettering）的关于肿瘤免疫相关的课程。在课后，他写下了3个问题：

Is there an immune reaction to cancer?

（免疫会对癌症起反应吗？）

If there is,what are the targets?

（如果确实有反应，那么开关在哪里呢？）

How can you stimulate that immunity？

（如果发现了开关，我们如何去刺激他们呢？）

现在我们回首这3个问题，第一个问题已经有了明显的答案，而剩下的2个问题，依旧需要我们去孜孜不倦地探索。

海伦·科利（Helen Coley）在1949年的信中就已经写下了自己的看法，如今，这个看法正在一步步地被证实。而在这个时候，奥尔德听到了海伦癌症研究所的信息，这位年纪轻轻的医生很快便被科利的研究吸引。

于此，一段传奇正式拉开序幕。

年老时的劳埃德·奥尔德（Lloyd J.Old）和海伦·科利（Helen Coley）依旧是莫逆之交。

1959年7月25日，一项极具历史意义的文章刊登在了《Nature》上（国际最顶级的期刊之一），这项划时代意义的文章证明了利用结核疫苗可以使得患癌小鼠生存期延长！我们目前常说的“肿瘤免疫”一词也在这篇文献中正式登上历史舞台。

奥尔德是本文的作者，正式开启了免疫治疗的时代，这篇文章也被称之为免疫治疗时代的开山之。

1953年，诺茨为了纪念父亲并继续他在免疫治疗领域的研究，创立了一个非盈利性组织：癌症研究所（Cancer Research Institute，CRI）。如今，癌症研究所是全球癌症免疫学的领先机构。其实，它并不像一个研究机构，更像一个慈善组织，致力于资助其它机构的癌症免疫治疗研究、奖励相关领域的成果，并为医学生发奖学金。

癌症研究的Logo就是一个象征着在显微镜中看到的链球菌，因为科利曾用灭活的链球菌作为肿瘤治疗的药物。

癌症研究所成立之初，小约翰·戴维森·洛克菲勒的儿子，尼尔森·洛克菲勒（Nelson Rockefeller，1908-1979，1974-1977年任美国副总统）捐助了2000美金作为启动资金。

2018年6月份，在成立65周年之际，CRI公布了30项其资助的重要肿瘤免疫疗法科学突破，它们包括：癌症免疫疗法的基础，理解免疫检查点和通路，抗癌的免疫细胞，对抗癌症的细菌和疫苗。

为了纪念这位“肿瘤免疫疗法之父”，肿瘤免疫学的最高荣誉也被命名为“威廉·科利奖”（William B.Coley award）。威廉·科利奖是肿瘤免疫学界的顶级大奖，设立于1975年，每年授奖一次，由美国纽约的癌症研究所负责评审，授予在基础免疫和肿瘤免疫学领域作出重大贡献的杰出科学家。值得一提的是，华裔肿瘤学家陈列平获得了2014年的威廉·科利奖。

20个世纪80年代，科学家就发现了细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）。

CTLA-4就像一个“刹车装置”，在免疫细胞即将对肿瘤全面发起进攻时，瞬间关上大门阻止了这一切而得以生存。甚至可以说CTLA-4就是恶魔的守护神了。

然而，当外部感染时，CTLA-4这个恶魔的守护神则不再表达，使得免疫细胞开始发生作用。也就是说，当外部感染的时候，人体的免疫系统发生了“重启”，“开机”后立刻开始查杀这些肿瘤。

这就是为什么在某些条件下，炎症可以造成癌症自愈的可能原因之一。

到了21世纪，肿瘤的免疫疗法更是频频获得突破，好消息不断。

而这一切，离科利在癌症自愈病例中，无意发现那些阴差阳错逃离癌症魔爪的幸运儿，已过去了100多年。

但不得不说，科利的研究超越了历史，

或者说，他开创了一个新的时代——肿瘤免疫治疗。

这是后话，压下不说。

科利和海伦两位的故事告诉我们：

主流科学不一定正确，“非主流”随时可能逆袭。

但前提条件是，“非主流”也必须懂得科学的验证方法。对于治病来说，客观证明治疗手段有效，同时副作用可控，是不变的真理。