Chen Q , Wang X , Min J , et al. Kidney stones and moderate proteinuria as the rare manifestations of Gitelman syndrome[J]. BMC Nephrology, 2021.
Background背景 Gitelman 综合征 (GS; OMIM 263800) 是一种常染色体隐性遗传性失盐性肾小管病 (SLT)，其特征是低钾代谢性碱中毒、低镁血症和低钙尿症。GS 是由编码远曲小管 (DCT) 中噻嗪类敏感氯化钠协同转运蛋白 (NCCT) 的 SLC12A3 基因中的双等位基因失活突变引起的 [1, 2]。以前，低镁血症（< 0.7 mmol/L）伴有适当的肾镁消耗和低钙尿被认为是 GS 的诊断标准。相反，肾结石被认为是由于低钙尿症而不能诊断 GS 的特征之一 [3]。此外，包括 GS 在内的 SLT 通常与蛋白尿，尤其是肾小球蛋白尿无关 [4]。迄今为止，尚未报告没有 Gitelman 样特征并伴有肾结石和肾小球蛋白尿的 GS。 Case presentation案例展示 患者，40岁，男性，反复疲劳病史19年，于2019年9月27日在湖州市第一人民医院住院。19 年前上呼吸道感染后出现全身乏力和呼吸困难，实验室检查显示严重低钾血症（血清钾1.8 mmol/L），因呼吸肌无力导致呼吸衰竭，他被插管并应用机械通气。静脉注射氯化钾 (KCl) 后，血清钾恢复正常，疲劳和呼吸困难随后完全消失。出院后，虽然全身性疲劳偶尔复发，但他并没有服用氯化钾。通过摄入富含钾的食物解决疲劳。从10 年前开始，摄入富含钾的食物就无法解决疲劳问题。因此，他需要补钾（每天 KCl 2 ~ 3 g）。10年前出现轻度蛋白尿，24 h蛋白排泄量约2 g，2年前发现餐后血糖升高，但未服用降糖药。自幼多饮多尿、阵发性手足抽搐、心悸，无嗜盐、便秘、身心障碍。他的父母不是近亲，他有一个妹妹和一个儿子。他的亲戚们都很健康。体格检查显示坐位血压为 118/83 mmHg。身高170 cm，体重59.3Kg，BMI 20.52 kg/m2。血清生化显示低钾血症、低氯血症、血镁正常、肌酐（Cr）轻度升高。伴随的24 h尿液收集显示肾钾消耗不正常，临界高钙尿，中度蛋白尿（2793 mg），高草酸和低柠檬酸。动脉血气分析显示失代偿性代谢性碱中毒。尿液分析显示微量白蛋白尿升高表明肾小球损伤，β2-微球蛋白尿升高表明近端肾小管损伤。空腹血糖7.33 mmol/L，口服糖耐量试验（OGTT）第2小时血糖11.27 mmol/L，均确诊为2型糖尿病（DM）（表1）。尿路超声显示双侧和多发性肾结石（图 1a、b）和囊肿（图 1c、1c、d）。 Bèijǐng Table 1Laboratory investigations
图。1 泌尿道超声成像。a 左肾多发肾结石（箭头）。b 右肾多发肾结石（箭头）。c 左肾多发性肾囊肿（箭头）。d 右肾多发性肾囊肿（箭头） 由尿钾消耗引起的慢性低钾血症、代谢性碱中毒、尽管肾素和醛固酮升高但血压正常表明 SLT。因此，进行了全外显子组测序 (WES) 以识别 SLT 的确切类型。从血液外周白细胞中提取基因组 DNA。然后使用 DNA 样品制备试剂组 1 (NEBNext) 制备双端测序文库。使用 GenCap WES 捕获试剂盒捕获扩增的 DNA。富集文库在IlluminaHiSeq X 10测序仪上测序，配对读数为150 bp。测序后进行生物信息学分析。质量控制后，使用 BWA 将干净读数映射到 UCSC hg19 人类参考基因组。使用 GATK VariantFiltration 过滤变体，并由 ANNOVAR 进一步注释并与多个数据库相关联。选择了潜在的致病突变。通过 Sanger 测序确认候选突变。家庭成员的突变通过相同的程序确认。WES 揭示了 SLC12A3 基因中的两个杂合突变：一个剪接突变（c.2038-1delG），可能导致基因功能丧失，一个错义突变（c.2012 T > G）导致精氨酸替换密码子 671 处的亮氨酸(p.Leu671Arg)。根据美国医学遗传学会（ACMG）突变指南，剪接突变（c.2038-1delG）被归类为“致病性”，错义突变（c.2012 T > G）被归类为“可能致病性”。p.Leu671Arg 是一种新的突变。父亲携带c.2038-1delG杂合突变（图2a），母亲携带p.Leu671Arg杂合突变（图22b） 图2 一种。患者和父亲携带SLC12A3基因c.2038-1delG（箭头）杂合突变，母亲在该位点没有SLC12A3基因突变。湾 患者及其母亲在SLC12A3基因中携带c.2012 T > G（箭头）（p.Leu671Arg）杂合突变，其父亲在该位点没有SLC12A3基因突变 SLT 与肾小球蛋白尿的异常关联促使我们进行肾活检。光学显微镜 (LM) 显示慢性肾小管间质性肾炎和肾小球旁器官肥大，这与 GS 引起的肾脏受累一致；LM还显示基底膜增厚、系膜细胞和系膜基质轻度增生、小动脉壁增厚和管腔变窄。免疫荧光显示没有免疫球蛋白或补体沉积。电子显微镜显示足突消失（50-75%）和增厚的 GBM，没有电子致密沉积物。肾脏病理也表明糖尿病肾病（DN）的早期阶段（图3）。 图 3 肾脏病理学。a HE染色的光镜结果（放大倍数×400）显示肾小球旁器增生（箭头）和肾小管上皮细胞（箭头）的颗粒和空泡变性。b PASM 染色的光镜结果（放大倍数 × 200）显示肾小管多灶性萎缩、炎性细胞多灶性浸润和纤维化（箭头）。c 电子显微镜（放大倍数 × 2000）显示足突消失（50-75%）（箭头）并且没有电子致密沉积物。d 电子显微镜（放大倍数 × 8000）显示 GBM 增厚（744 nm） 最终，没有 Gitelman 样特征且有肾结石、囊肿和 DN 的 GS 诊断成立。KCl 3 g每天3次，氧化镁188 mg每天1次，培哚普利4 mg每晚一次纠正低钾血症，阿卡波糖100mg 3次纠正高血糖。2019年12月20日血清Cr 104 μmol/L，血钾3.57 mmol/L，空腹血糖6.89 mmol/L，乏力未复发。 去： 讨论和结论 我们描述了一名有 19 年反复疲劳病史的男性患者。自幼多饮多尿，阵发性手足抽搐，心悸。血清生化显示慢性低钾血症、代谢性碱中毒、正常镁血症、Cr轻度升高。伴随的 24 h 尿液收集显示不适当的肾钾消耗、临界高钙尿、由主要肾小球组成的中度蛋白尿。尿路超声显示双侧和多发性肾结石和囊肿。WES 鉴定了 SLC12A3 的复合杂合突变。肾脏病理显示肾脏受累符合 GS 和早期 DN。据我们所知，这是第一例没有 Gitelman 样特征并伴有肾结石、囊肿和 DN 的 GS 病例。 GS 是一种常染色体隐性、失盐性肾小管病。GS 的患病率在西方国家约为每 40,000 人 1-10 人，在亚洲可能更高 [3]。毫无疑问，SLC12A3双等位基因失活突变的鉴定是建立GS诊断不可或缺的标准。在这种情况下，WES 揭示了 SLC12A3 基因中的两个杂合突变：一个剪接突变（c.2038-1delG），一个错义突变（c.2012 T > G）导致密码子 671 处精氨酸取代亮氨酸（p.Leu671Arg）。p.Leu671Arg 是一种新的突变。因此，该患者被诊断为GS是无可争辩的。迄今为止，已有超过 400 个 SLC12A3 基因突变位点被报道与 GS 相关，其中外显子 1 和 10 的突变更为常见[5]。 众所周知，GS 的特征是低镁血症（血清镁< 0.7 mmol/L）和低钙尿症（即点尿钙与肌酐的比率 < 0.2 mmol/mmol），肾脏疾病：改善全球结果（KDIGO）指南推荐了低镁血症和低钙尿症作为 GS 的诊断标准。相反，肾结石被认为是由于低钙尿症而不能诊断 GS 的特征之一 [3]。然而，中国最近的一项研究表明，低镁血症和低钙尿症都不足以诊断 GS。低镁血症诊断GS的敏感性和特异性分别为72.41%和87.50%，低钙尿症诊断GS的敏感性和特异性分别为44.83%和75.00%[6]。本例患者有正常镁血症、交界性高钙尿症、双侧和多发性肾结石和囊肿，这些都与典型的 GS 不符。最终，基因测序确定了 GS 的诊断。因此，GS 具有高度可变的表型，基因测序对于正确诊断是必不可少的。因此，肾结石和囊肿不是 GS 的排除标准。本病例肾结石的发病机制目前尚不清楚，中外文献未见相关报道。本例24小时尿检显示草酸偏高，柠檬酸偏低，提示肾结石的形成可能是由于尿中草酸排泄率增加，而肾结石的尿排泄率下降所致。柠檬酸与肾结石的增加有关，另一方面，烦渴表明容量不足，这可能进一步增加结石形成的风险。β2-微球蛋白尿升高提示近端肾小管损伤，可能与近曲小管对钠和钙的重吸收增加有关。肾结石和囊肿之间的联系尚不清楚，WES 还排除了其他 500 种遗传性疾病，包括多囊肾。 包括 GS 在内的 SLT 通常与蛋白尿，尤其是肾小球蛋白尿无关。然而，在这种情况下，24小时尿蛋白排泄量为2793 mg，而之前报道的大多数GS患者尿蛋白正常或轻度升高[7, 8]。肾脏病理结果与 GS 的肾脏受累和 DN 的早期阶段一致。因此，对于中度至大量肾小球蛋白尿的 GS 患者，应进行肾活检。GS 和肾小球蛋白尿之间的可能机制包括血管紧张素 II 或肾素诱导的足细胞病变，以及慢性低钾血症。原因之一是肾素血管紧张素-醛固酮途径的慢性激活，导致全身和局部血管紧张素-II和肾素水平升高，进而可能导致足细胞病变。目前，GS与DN的发病机制尚不清楚，有学者提出NCC功能障碍可能是2型糖尿病患者因胰岛素抵抗引起慢性高血糖而发生DN风险的主要原因之一[9]。, 10]。此外，SLC12A3 基因的 Arg913Gln 变异与 2 型糖尿病和 GS 中的 DN 相关 [11]。据报道，一名患有 GS 和肾病综合征的患者，肾脏病理显示病变很小 [7]。也许 DN 与 GS 是巧合，但是，当 GS 患者出现肾小球蛋白尿时，应进行肾活检以识别重叠的肾脏疾病。 GS具有高度变异的表型，GS可能没有Gitelman样特征，肾结石不是GS的排除标准。有中度至大量肾小球蛋白尿的 GS 患者应该进行肾活检 |
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