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来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz） 作者：吴婷，谷伟军，母义明 作者单位：解放军总医院第一医学中心 引用本文：吴婷，谷伟军，母义明. Gitelman综合征的遗传和临床研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(5): 387-390. 摘要：Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS）是一种常染色体隐性遗传的肾小管病变，以低钾代谢性碱中毒、低镁血症和低尿钙为特征。除SLC12A3基因外，CLCNKB基因和HNF1B基因也可能与GS相关。GS主要发生在青春期或成年早期，也可以在儿童中发病，其临床表现多不典型，受多种因素的影响，呈现出很强的异质性。典型的GS患者可通过临床表现和实验室检查来明确临床诊断，但其最终确诊则需要行基因检测。文章总结了GS的致病基因、发病机制、临床表现、实验室检查以及诊治的相关进展，以期提高对GS及其并发症的早期诊断和预防，改善GS患者的生活质量。 关键词：Gitelman综合征；低钾血症；基因突变；表现型  Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS），又名家族性低钾低镁血症，是最常见的遗传性肾小管病变，呈常染色体隐性遗传，以低钾代谢性碱中毒、低镁血症和低尿钙为特征[1]。有研究表明，该病在欧洲人群的发病率为1/40000[2]，其在亚种人群中发病率更高，在日本的发病率达10.3/10000[3]。 大多数GS患者起病隐匿，病情轻微，表现为由慢性低钾、低镁所导致的乏力、搐搦、夜尿增多等症状，但也有合并室性心律失常、横纹肌溶解、痛风、胰岛素抵抗等相关病例的报道[4-7]。GS患者的生活质量远低于健康人群，因此对于该病的早期诊断和治疗对于患者预后具有非常重要的意义[8]。 1996年，Simon等首次证明了SLC12A3基因为GS的致病基因，但越来越多的研究表明，GS还存在着其他的致病基因突变，如CLCNKB基因和HNF1B基因等，使对该病的基因诊断难度进一步增加。 1.1 SLC12A3基因 SLC12A3基因位于染色体16q13，大小约55 kb，包括26个外显子，在肾单位远曲小管顶部细胞膜中表达，编码噻嗪类敏感的Na-Cl协同转运蛋白（sodium chloridel co-transporter，NCCT）。NCCT蛋白由1021个氨基酸残基组成，包含12个跨膜结构域，一个细胞内N端结构和一个疏水的C端结构，而肾远曲小管主要负责重吸收肾中近5%~10%的NaCl。 将已报道的GS家系中突变的NCCT蛋白cDNA转染至爪蟾卵母细胞发现突变的NCCT蛋白是无功能的[9-10]，进一步证实了GS是由NCCT蛋白失活突变所致。 人类基因突变数据库（the Human Gene Mutation Database，HGMD，http://www.hgmd./）中共收录492个突变与GS相关，这些突变至少可通过5种不同机制导致NCCT蛋白质功能失活，包括影响蛋白质的合成、修饰、插入细胞膜和内在活性，并可加速其降解[11-12]。 NCCT蛋白功能缺陷可以导致肾单位远曲小管重吸收NaCl障碍，引起血容量减少，并可能激活血管紧张素醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），使醛固酮敏感的上皮钠通道重吸收钠离子增加，加大管腔负电势，从而促进了钾离子和氢离子的分泌，导致低血钾代谢性碱中毒。 与国外报道不同，D486N、T60M是我国人群中的最常见的突变位点[13-14]，与我科统计结果一致（D486N：28.2%，T60M：12.7%，未发表），表明SLC12A3基因的突变存在着种族差异。 1.2 CLCNKB基因 CLCNKB基因位于染色体1p36，包括19个外显子，编码电压依赖性氯离子通道蛋白ClC-Kb，由687个氨基酸组成，包含12个跨膜结构域[15]。ClC-Kb除了在髓袢升支粗段基底外侧表达外，在远曲小管中也有一定的表达，主要介导Cl-从细胞排出进入血液[16]。当CLCNKB基因发生突变时，会使上皮细胞内Cl-无法顺利排出，破坏小管液-上皮细胞-血液的离子浓度梯度，进而影响NCCT蛋白的功能。 既往研究表明，CLCNKB基因突变主要与Ⅲ型Bartter综合征（Bartter's syndrome type Ⅲ）相关，以低钾代谢性碱中毒、肾性失盐、高肾素高醛固酮血症和正常血压为特点，表现为经典型Bartter综合征[17]。 但近来有研究表明，CLCNKB基因也与部分GS的发病相关。2010年Enriquez等[18]报道了1例具有典型GS的45岁中年女性SLC12A3基因无明显异常，但CLCNKB基因出现p.A204T纯合子突变。 有研究对448例临床诊断为GS患者进行了基因检测，有3%的患者检测到了CLCNKB突变[19]。CLCNKB基因突变的表型变异性与其他协同转运蛋白如ClC-Ka和ClK对ClC-Kb的补偿作用有关。 在某些情况下，ClC-Kb改变会影响Henle循环中的钠转运进而表现为经典型Bartter综合征，在其他患者中，ClC-Kb改变会导致NCCT蛋白发生继发性功能障碍，呈现出GS的表型[20-21]。 1.3 HNF1B基因 肝细胞核因子-1-β（Hepatocyte nuclear factor-1-beta，HNF1B）又称转录因子-2（transcription factor-2，TCF2），是转录因子家族中含有同源结构域的成员之一。HNF1B基因位于染色体17q22，包含9个外显子，早期表达见于肾、肝、胆管、胸腺、生殖道、胰腺、肺和肠道[22]，其突变可导致常染色体显性遗传的肾小管间质性肾病，除了囊性肾病外，临床谱还包括肾畸形、糖尿病、生殖系统异常、外分泌胰腺功能不全和痛风等[23]。 HNF1B基因突变是肾脏畸形最常见的遗传原因，也与肾小管功能障碍有关，最显著的表现为低镁血症。HNF1B相关的低镁血症与远曲小管中Na+-K+-ATP酶γ亚基的反式激活改变有关，后者调节上皮细胞的离子运输[24]。Ashton等[25]为明确大多数儿童肾小管病的致病突变，对来自384个家庭410例患者的37个基因同时进行了测序，在1例临床诊断为GS的患者中检测到了HNF1B基因的杂合子缺失。 另有研究比较HNF1B基因突变组与未突变组的电解质差异，结果显示，随着年龄的增长突变组中出现了GS样小管病，呈现出低镁、低钾、低氯和代谢性碱中毒[26]。 GS主要发生在青春期或成年早期，也可以在儿童中发病，其临床表现多不典型，受致病基因突变类型、位置、数目、以及年龄、性别等因素的影响，呈现出很强的异质性。 2.1 临床表现 GS的临床表现多样，从无症状到嗜盐、轻度疲劳、全身乏力、夜尿增多、肌无力或肌肉抽搐，以及严重症状，如手足搐搦、瘫痪、横纹肌溶解或致命的心律失常。儿童患者也可合并生长激素缺乏，表现为生长发育迟缓、身材矮小等，但与Bartter综合征相比一般病情较轻，其生长迟缓的确切发病机制仍不清楚。重组人生长激素治疗可明显改善GS患者的生长速度，并可提高血清镁水平。 成年发病的GS患者可出现软骨钙质沉着症，能累及多种关节，膝关节常见，与低镁血症导致焦磷酸钙等晶体沉积在关节软骨进而导致软骨钙化有关，补充镁已被证明可以减少软骨钙质沉着症和关节疼痛的发作。GS患者也更容易出现糖代谢异常。 有研究表明，根据糖耐量试验，大约14%的患者为糖尿病前期，而SLC12A3基因杂合子携带者为5%，健康非携带者为4%[7]。因此为了降低GS患者的糖尿病风险，建议低糖饮食和预防体重增加。GS患者一般血压正常或偏低，但慢性容量衰竭可引起高肾素血症和肾小球旁器增生，导致某些患者进展为高血压。此外，GS患者也可有甲状腺功能障碍、癫痫、横纹肌溶解或QT间期延长等并发症。 2.2 实验室检查 典型的GS表现为低钾代谢性碱中毒伴低镁血症和低尿钙，其电解质紊乱水平和致病基因、突变类型、年龄、性别等多种因素相关。血清镁离子水平可影响临床症状的严重程度，在GS患者的人群中，正常血镁患者的比例约占8%~22%，可以认为是GS的一种亚型[27]。 我科的71例患者中，14例（20%）患者无明显低镁血症，4例（6%）患者无典型低尿钙，1例患者尿钙水平正常，但尿钙/肌酐水平降低（尚未发表）。 Balavoine等[28]研究发现，含有2种基因突变的患者有更加严重的低钾血症，有超过90%的病例直立血浆肾素活性（PRA）>5 mmol/L，而在其中低尿钙占83%，低镁血症仅占50%。 王芬等[14]研究发现，部分患者可表现为正常血镁和尿钙，初诊时复合杂合组血钾水平明显高于多杂合组。我国1项包含67例GS患者的研究表明携带无义突变和移码突变的患者与其他类型突变携带者相比在血、尿电解质及pH值水平方面无明显统计学差异[13]。 此外有研究表明，携带相同SLC12A3基因突变位点的同一家系及携带不同SLC12A3基因突变位点的不同家系男女患者的临床表现存在异质性，男性比女性有更严重的临床表现，因为女性性激素可以减轻NCCT的功能缺失[29]。受人群和样本量的影响，对GS基因型和表型相关性的研究结果并不完全一致，具体基因是否会指导某种特定临床表现还有待进一步的分析研究。 GS的诊断 典型的GS患者可通过临床表现和实验室检查来明确临床诊断，但其最终确诊则需要行基因检测。由于GS患者的临床表现多不典型，其诊断更多依赖于实验室检查。2017年改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease: Improving Global Outcomes，KDIGO）发布了关于GS的诊治专家共识，当排除使用利尿剂、缓泻剂等影响电解质紊乱的药物，临床表现为由肾性失钾、失镁而导致的低钾血症、低镁血症，合并代谢性碱中毒、低尿钙，同时伴有血压水平正常或偏低时，应高度怀疑GS的诊断[30]。 其中，低镁血症和低尿钙是与其他引起低钾血症疾病进行鉴别的要点。经典型Bartter综合征与Gitelman的临床表现存在交叉，均有低血钾、代谢性碱中毒且血压不高，但其尿钙排泄常表现为正常或增加，最大尿浓缩能力丧失，氯离子清除试验（氢氯噻嗪试验）有助于鉴别诊断。但GS患者的临床表现呈现出很强的异质性，部分患者的血镁和尿钙水平正常，因此基因检测对诊断GS至关重要，为GS的最终确诊方法。 对于临床疑诊为GS的患者，若SLC12A3基因的检测结果为阴性时，应考虑对CLCNKB基因和HNF1B基因进行筛查。 个体化终身口服补钾和补镁是GS患者的主要治疗方法。在出现低镁血症的情况下，应首先考虑补充镁，因为镁的补充会促进钾的补充，并减少手足搐搦和其他并发症的风险。有机镁（门冬氨酸钾镁、柠檬酸镁、乳酸镁等）比无机镁（氧化镁、氢氧化镁等）有更好的生物利用度，而氯化镁可以补充尿液中氯化物的损失。 建议起始剂量为每日300 mg（12.24 mmol）镁元素（儿童为5 mg/kg，即0.2 mmol/kg），补充应分2~4次，最好随餐服用[34]。若口服补镁效果欠佳，出现急性手足搐搦、心律失常时，可考虑静脉用药，静脉滴注20%氯化镁（0.1 mmol/kg），每6 h重复1次[3]。GS患者的治疗目标为血钾≥3.0 mmol/L，血镁≥0.6 mmol/L。 对一些患者而言，大剂量补充钾可能导致严重的副反应，包括胃溃疡、呕吐、腹泻甚至更加严重的电解质失衡，因此治疗目标应根据患者的治疗耐受性和症状负担进行个体化设定，重点是症状缓解而不是固定在严格的数字目标上。若患者单纯补钾效果欠佳，可酌情考虑联合应用保钾利尿剂（螺内酯、依普利酮）、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等药物治疗。 总之，GS是一种罕见的遗传性肾小管疾病，基因型和表型异质性明显，临床表现多不典型，存在着很大的漏诊、误诊风险。本文总结了GS的致病基因、发病机制、临床表现、实验室检查以及诊治的相关进展，以期提高对GS及其并发症的早期诊断和预防，改善GS患者的生活质量。 参考文献（略） 实 至名归 用 者为尚 |
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