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HER2治疗的升阶演进与生存证据不断更迭为乳腺癌的临床治愈带来更强信心！ 在约15%~20%的乳腺癌患者中存在人表皮生长因子受体阳性（HER2 ）过表达，其与侵袭性强、复发率高、生存率低等特点有关[1-2]。然而，自曲妥珠单抗问世以来，HER2 乳腺癌的这一情况得到显著改善。随着抗HER2药物的不断更迭，曾经该分型在所有乳腺癌亚型中预后最差，如今已实现最佳获益逆袭，HER2 乳腺癌患者的治愈之路已愈发坚实。 HER2基因的发现，是20世纪乳腺癌领域的重大突破。在此之前，乳腺癌的治疗主要处于杀敌一千，自损八百的无差别化疗时代，根据术后肿瘤大小、有无淋巴结转移、激素受体阴性或阳性进行临床治疗，部分患者疗效不佳。1998年，抗HER2靶向治疗-曲妥珠单抗问世，通过阻断HER2信号传导通路和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，能够使乳腺癌复发风险降低30%，死亡率降低20%[3]，改变了既往HER2 亚型在乳腺癌所有类型中预后最差的窘境，成为人类抗击恶性肿瘤历史上的里程碑事件。自此，以曲妥珠单抗为代表的抗HER2治疗出现，开辟了乳腺癌生物靶向治疗的新时代，即抗HER2治疗单靶时代。 张剑教授指出，在抗HER2治疗单靶时代，H0648g研究[3]、M77001研究[4]等证实，曲妥珠单抗联合化疗相比单药化疗更能让HER2 晚期乳腺癌患者获益，21世纪初的一系列研究成果牢牢稳固了曲妥珠单抗作为抗HER2治疗药物的一线龙头地位。 表1. HER2 mBC一线标准治疗的多项研究 
尽管曲妥珠单抗给HER2 乳腺癌患者带来巨大的希望和更多的选择，但大多数晚期患者不可避免的因耐药问题出现疾病进展并死亡[5]。随着帕妥珠单抗的出现，“妥妥”双靶联合化疗的方案逐渐取代了单靶治疗的地位。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与HER2的不同区域相结合，同时抑制同源二聚体及异源二聚体的形成，具有互补作用。同时，两药同时应用可产生ADCC叠加效应，发挥协同作用增强疗效。在多项探索性研究中，CLEOPATRA研究是验证“妥妥”双靶成为晚期一线新标准方案的关键研究。 
图1. “妥妥”双靶作用机制 张剑教授强调，CLEOPATRA研究[6]结果显示，相比于曲妥珠单抗单药治疗，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合方案将HER2 晚期乳腺癌患者的中位总生存期（OS）提高到了57.1个月，这是目前HER2 晚期乳腺癌患者所能获得的最长OS获益，相比单靶组提高16.3个月。至此，“妥妥”双靶地位正式确立，成为HER2 晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案。 
图2. CLEOPATRA研究OS结果 我国PUFFIN研究[7]同样提示，“妥妥”双靶联合紫杉类可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）。欧盟注册研究PERUSE研究[8]数据更加亮眼，“妥妥”双靶一线治疗PFS达到20.6个月，总体人群OS长达65.3个月，再次奠定“妥妥”双靶联合紫杉类在HER2 晚期乳腺癌中的一线地位。因此，帕妥珠单抗的问世，对曲妥珠单抗的抗HER2治疗而言可谓如虎添翼，这也意味着HER2 晚期乳腺癌“妥妥”双靶时代的到来。 尽管我们驭光前行，但HER2 乳腺癌不得不面对未愈之痛。一线治疗进展后的患者应何去何从？既往研究认为，如果换用其他治疗手段，如使用TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物，TKI通过和胞内酪氨酸激酶结合抑制其磷酸化，从而阻断下游信号通路的活化。但这些作用机制上的微妙差异，可能会带来完全不同的临床效果。对于HER2过表达的患者，抗HER2治疗需要始终放在首位，并且应全程坚持抗HER2治疗。新型抗体药物偶联物（ADC）药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）应运而生，为这部分患者带来了新希望。 一项随机、非盲的大型国际III 期EMILIA研究[9]结果证实，“妥妥”双靶治疗进展后，序贯T-DM1能使晚期乳腺癌患者取得显著的生存获益。EMILIA研究对比了T-DM1与卡培他滨 拉帕替尼治疗HER2 局部晚期或转移性乳腺癌的效果，结果显示T-DM1显著延长PFS（9.6月 vs. 6.4月），PFS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。T-DM1可显著延长OS（30.9月 vs. 25.1月），交叉治疗的患者OS也可从T-DM1获益。 
图3. T-DM1的生存获益数据
而且，经T-DM1治疗后，可评估病灶患者的客观缓解率（ORR）为43.6%，缓解持续时间（DOR）长达12.6月。此外，EMILIA探索性分析显示，T-DM1治疗脑转移患者，OS显著延长超1倍，T-DM1单药OS达26.8个月。安全性分析显示，T-DM1 ≥3级不良事件发生率与停药率低于对照组，整体安全可控。 TH3RESA研究[10]同样是T-DM1应用于多线治疗后的Ⅲ期临床研究，与医生选择方案相比，T-DM1的中位PFS（6.2个月vs. 3.3个月）和中位OS均明显延长（22.7个月vs. 15.8个月）。这两项研究均支持了T-DM1在HER2 晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位，国内外各大指南均将其作为I级推荐方案。自此，T-DM1开启了HER2 转移性乳腺癌治疗ADC时代。 张剑教授进一步表示，2013年T-DM1即在美国上市，而国内直到2020年才获批上市，并且其适应证仅为早期强化辅助治疗。目前，我国中国临床肿瘤学会（CSCO）指南Ⅰ级专家推荐吡咯替尼 卡培他滨作为二线抗HER2方案，T-DM1由于以往国内尚未获批晚期适应症，故暂定为Ⅱ级专家推荐。这导致我国HER2 晚期乳腺癌二线治疗与国际策略有所不同。可喜的是，2021年6月22日，国家药品监督管理总局正式批准T-DM1单药用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的适应证，成为T-DM1深耕乳腺癌的又一里程碑事件，标志着我国晚期乳腺癌正式迈入抗HER2治疗ADC新时代。相信伴随T-DMI应用愈加广泛，T-DM1的二线治疗地位走向标准化指日可待。 目前，已有多项研究证实，“妥妥”双靶序贯T-DM1标准治疗可使HER2 晚期乳腺癌患者生存获益最大化。如PERNETTA研究[13]，“妥妥”双靶一线治疗进展后T-DM1治疗2年OS率约为77%；2019年，一项真实世界研究数据[14]显示，一线“妥妥”双靶二线序贯T-DM1的获益及疗效与单靶经治二线患者保持一致。由此可见，对于HER2 晚期乳腺癌患者，“妥妥”双靶序贯T-DM1环环相扣，贯穿全程，始终是HER2 晚期乳腺癌患者各个治疗阶段的标准之选。乳腺癌“妥妥”双靶序贯T-DM1治疗模式的出现，使乳腺癌从既往的单靶时代，逐步迈入ADC抗HER2治疗时代，开创了乳腺癌治疗新纪元。相信通过规范的治疗，“妥妥”双靶序贯T-DM1的治疗模式定会使每一位晚期HER2 乳腺癌患者降低复发风险，实现更长生存。 由于T-DM1的转运/代谢改变和赖氨酸-MCC-DM-1介导的细胞毒性受损等[15]，很多HER2 患者复发和迁延在所难免。那么 T-DM1耐药后，患者应进行何种治疗？近期，国际上两项最新研究结果显示，T-DM1耐药后患者仍有选择。 DESTINY-Breast01Ⅱ期研究[16]，评估DS-8201在既往经T-DM1治疗的HER2 不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的安全性和疗效，针对中位治疗线数多达6线的患者中，其取得非常令人满意的疗效和持久的获益。此外，HER2CLIMB II期研究[17]显示，Tucatinib针对既往中位治疗线数为4线，接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1治疗的HER2 晚期乳腺癌患者也有良好疗效。提示T-DM1耐药后的HER2 晚期乳腺癌患者可采用这两种药物作为后线选择，有望进一步提高患者的总体生存获益。 最后，张剑教授总结道，在人们对抗HER2 乳腺癌的征途中，新的药物和新的联合治疗模式不断开创新的治疗格局，推动医疗的进步，为HER2 晚期乳腺癌患者的生存带来极大改善。未来，希望更多重磅的临床研究的涌现，为乳腺癌患者带来更多新的治疗策略，从而让更多患者获得新的治愈希望。 肿瘤内科主任医师，行政副主任/一期病房医疗主任 上海市“医苑新星”杰青人才获得者 长江学术带乳腺联盟YBCSG主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员 上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员 中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会副主任委员 乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会副主任委员 上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会副主任委员 CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员 CSCO青年专家委员会常务委员 CSCO乳腺癌专家委员会委员 国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员 《Diseases ＆ Research》副主编、《Translational Breast Cancer Research》编委、第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
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