 前言 1913年，化疗之父、诺贝尔生理及医学奖得主Paul Ehrlich教授首次提出“magic bullet”概念：将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞，这就是抗体药物偶联物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）的理论基础。近年来，随着新的连接子、小分子毒素、抗体以及靶点发现技术的不断发展，早期技术问题不断被克服，陆续有 ADC 药物的上市，在乳腺癌、胃癌、血液肿瘤等疾病领域取得了良好临床效果。 01 ADC药物概述 ADC药物是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物药剂，使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中[1]。通常应包含：高特异性和亲和力的抗体、高稳定性的连接子和高效的小分子细胞毒性药物[2,3]。其作用机制为ADC药物进入血液后，ADC的抗体成分可以识别并结合肿瘤细胞中高度表达的细胞表面抗原。当ADC-抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷(一般为抗分裂剂)会被释放出来，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，起到杀死细胞的作用[4]。因此，ADC药物结合了单克隆抗体靶向性强和小分子毒素活性高的优点，既可降低小分子细胞毒素的脱靶毒副作用，又可提高抗肿瘤疗效（图1）。  图1. ADC药物的结构和作用机制 2013年首个在实体瘤领域获批上市的ADC药物——T-DM1问世，2019年明星ADC药物——DS-8201也经FDA获批上市，这两个重磅产品引领了乳腺癌精准治疗的重要方向，迄今为止，百余种ADC药物的临床研究正在如火如荼地开展中[5]。 02 乳腺癌领域首个ADC：T-DM1 T-DM1由曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管蛋白抑制剂美坦辛衍生物（DM1）组成[6](图2)。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联至曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。DM1和长春碱药物作用机制相似，通过与微管蛋白结合来抑制微管蛋白聚合，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。T-DM1与HER2结合使复合物可通过受体介导的内吞作用进入靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1释放至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并诱导细胞凋亡[7,8]。  图2. T-DM1的结构 EMILIA研究[9]是T-DM1关键性的Ⅲ期临床研究，结果显示：对于既往接受过紫杉类药物和曲妥珠单抗为基础的HER2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1较拉帕替尼＋卡培他滨可显著延长患者的中位无进展生存（PFS）（9.6个月 vs. 6.4个月）和中位总生存（OS）（30.9个月vs. 25.1个月），并且毒性更低，总体耐受性良好。正是基于这一结果，FDA于2013年2月批准T-DM1应用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗的HER2阳性转移性乳腺癌，NCCN指南推荐T-DM1作为曲妥珠单抗治疗失败后的二线首选治疗方案。TH3RESA研究[10]同样是T-DM1应用于多线治疗后的Ⅲ期临床研究，与医生选择方案相比，T-DM1的中位PFS（6.2个月vs. 3.3个月）和中位OS均明显延长（22.7个月vs. 15.8个月）。这两项研究均支持了T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌中的后线标准治疗地位。 MARIANNE研究[11]则是T-DM1应用于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的Ⅲ期非劣效性临床试验，然而，该研究并未达到主要终点PFS。T-DM1单药和T-DM1联合帕妥珠单抗的中位PFS虽不劣于曲妥珠单抗联合紫杉类药物（14.1个月vs. 15.2个月vs. 13.7个月），但并未显示出更多优势，且次要终点OS三组并无显著差异（53.7个月 vs. 51.8个月 vs. 50.9个月）。这些数据说明T-DM1冲击一线治疗失败，因此，T-DM1目前主要推荐HER2阳性晚期乳腺癌二线及以上使用。 基于T-DM1在晚期乳腺癌中突出的疗效和良好的耐受性，部分研究者将T-DM1应用于早期乳腺癌的新辅助和辅助临床研究。KRISTINE研究[12]比较了T-DM1+帕妥珠单抗（T-DM1+P）对比多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（TCH+P）针对HER2阳性II-III期乳腺癌患者的新辅助疗效，最新结果表明T-DM1+P 的无事件生存（EFS）更差，两组的3年无侵袭性疾病生存（IDFS）率相似，说明T-DM1联合帕妥珠单抗并不能提供比妥妥双靶联合化疗更大的新辅助疗效。 KAITLIN研究[13]在高风险HER2阳性早期乳腺癌患者中，比较T-DM1+帕妥珠单抗与曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类药物用于辅助治疗的疗效和安全性，但在包括淋巴结阳性和意向治疗（ITT）人群的主要终点IDFS上，两组并无显著差异，提示T-DM1联合帕妥珠单抗同样不能替代妥妥双靶联合化疗的标准辅助治疗。KATHERINE研究[14]则纳入经化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗后手术病理未达 pCR的患者，术后辅助治疗随机分为曲妥珠单抗组和T-DM1组，结果表明T-DM1强化辅助治疗对比曲妥珠单抗显著降低了50%的复发风险，增加了11.3%的IDFS绝对获益。该研究是目前唯一针对抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗显示出生存获益的Ⅲ期研究，T-DM1也因此成为目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案。 纵观T-DM1的这几个Ⅲ期研究，既有获得能改变HER2阳性乳腺癌治疗格局的重磅成果，也有结果未达到预期而以失败告终的遗憾结局，总结其相关性，我们发现当T-DM1与帕妥珠单抗联合使用时，HER2阳性乳腺癌患者没有额外的获益。这或许可以从乳腺癌HER2表达的异质性上加以解释[15]，T-DM1必须与HER2结合才能进入肿瘤细胞，单独的DM1因为携带正电荷不能跨越细胞膜而无法发挥作用，因此，T-DM1仅对表达HER2的肿瘤细胞有效，释放出的DM1对不表达HER2的细胞也不会发挥旁观者效应。T-DM1治疗产生的选择性压力可能导致HER2表达受限或不表达的克隆占主导地位，这些细胞可以被常规化疗药物靶向，但不能被来自T-DM1的细胞毒性分解物DM1靶向。这可能是上述MARIANNE研究、KRISTINE研究以及KAITLIN研究疗效数据差强人意的主要原因。 03 新一代ADC：DS-8201 DS-8201由曲妥珠单抗、可裂解肽基连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）组成(图3)。不同于DM1，DXd具有良好的透膜性，可以穿透已经被杀死的癌细胞，继续杀死旁边围观的癌细胞，发挥所谓的旁观者效应。并且相比T-DM1的药物抗体比（DAR）仅为3.5，DS-8201的DAR高达8，即单个曲妥珠单抗平均能偶联8个有效载荷，这种补偿机制保证了即使较少的DS-8201附着在HER2低表达肿瘤细胞表面，也具有较强杀伤力。因此，尽管旁观者效应主要取决于有效载荷的膜渗透性，但是较高的DAR也能保证DS-8201在HER2低表达肿瘤细胞中的活性。此外，DS-8201通过增加肿瘤细胞内的细胞毒性载荷浓度，可以避免T-DM1微管蛋白抑制剂的耐药性。DS-8201之所以能够做到高DAR，离不开特殊的连接子，其采用的连接子是一种酶切四肽（GGFG），GGFG可以被肿瘤细胞中的溶酶体酶选择性地裂解，从而将药物释放到肿瘤组织而不影响周围循环[16-18]。因此，相比T-DM1，作为新一代的ADC药物——DS-8201在结构和作用机制上更具优势。  图3. DS-8201的结构 DS-8201的强大优势在Destiny-Breast01研究[19]中得以充分体现，Destiny-Breast01研究是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，旨在评估DS-8201在经T-DM1治疗后病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。研究结果最早在2019年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）[20]公布，因其惊艳的疗效数据，DS-8201被FDA快速批准上市，治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。2020年SABCS会议上，Destiny-Breast 01临床研究的数据进一步更新，既往平均接受过6线治疗的患者，在经过20.5个月的中位随访后，目前仍旧有37例患者（20.1%）在接受DS-8201治疗，客观缓解率（ORR）高达 61.4%，中位缓解持续时间（DOR）长达20.8个月，疾病控制率（DCR）高达 97.3%，中位PFS 长达19.4个月，目前OS数据成熟度35%，初步中位OS长达 24.6个月，总体数据令人振奋，再次验证了DS-8201的卓越疗效。值得一提的是，DS-8201-A-J101研究入组了中位治疗7.5线的HER2低表达患者，中位PFS仍有 11.1个月，ORR达到 37%[21]，证实DS-8201针对HER2低表达患者仍能发挥优异疗效，这也是其旁观者效应的重要体现。DS-8201的这种独特优势有望在未来改变HER2表达乳腺癌的传统治疗模式。 此外，DS-8201还相继开展了Destiny-Breast02——08研究[22]，覆盖了乳腺癌各期，其中Destiny-Breast02研究纳入T-DM1经治的HER2阳性不可切除和（或）转移性乳腺癌患者，探索DS-8201较研究者选择方案（曲妥珠单抗+卡培他滨或拉帕替尼+卡培他滨）的差异，旨在进一步验证DS-8201的强劲后线治疗作用。Destiny-Breast03研究在接受过曲妥珠单抗联合紫杉类药物治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，头对头比较DS-8201与T-DM1的疗效与安全性，该研究结果有望动摇T-DM1的国际二线标准治疗地位。Destiny-Breast04研究旨在进一步确证DS-8201在HER2低表达转移性乳腺癌患者中的疗效，该研究成果或将使得HER2靶向重新定义，重构HER2低表达患者的治疗格局。Destiny-Breast05研究对比DS-8201与T-DM1在经新辅助治疗后有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效与安全性，这也是DS-8201介入早期乳腺癌，与T-DM1正面PK的首个Ⅲ期临床研究。Destiny-Breast06研究评估了DS-8201联合化疗治疗内分泌进展的HR 阳性、HER2低表达转移性乳腺癌的疗效和安全性，除了正在研究的HER2表达患者之外，该试验还将探究DS-8201在IHC>0，<1+人群中的疗效和安全性，这说明DS-8201有望成为乳腺癌内分泌治疗耐药的有力后线保障。Destiny-Breast07研究是一项评估DS-8201联合方案（+durvalumab/+帕妥珠单抗/+紫杉醇/+durvalumab +紫杉醇）在HER2阳性晚期或转移性乳腺癌患者中安全性和初步抗肿瘤活性的1b / 2期临床试验，旨在探索DS-8201的最佳联合拍档。Destiny-Breast08研究是一项多中心、开放标签、两部分（剂量探索和剂量扩展）研究，旨在评估DS-8201联合方案（+卡培他滨/+度伐利尤单抗+紫杉醇/+capivasertib/+阿那曲唑/+氟维司群）在HER2低表达、HR 阳性/HR阴性转移性乳腺癌患者中的安全性，耐受性和药代动力学，该研究说明DS-8201将进军HR阳性乳腺癌内分泌治疗领域，并可能为三阴性乳腺癌带来新的治疗选择。 Destiny-Breast系列研究展现了DS-8201在乳腺癌治疗领域中的宏伟蓝图： ①打破常规，挑战HER2低表达和HR阳性患者； ②精益求精，在单药取得突破性疗效的同时，不断探索联合方案； ③高瞻远瞩，将治疗前移，从晚期后线入局早期辅助治疗。总之，DS-8201可谓全面发力，全线布局乳腺癌治疗蓝图，尽显“神药”本色。未来，随着系列研究成果的披露，相信DS-8201将为乳腺癌领域带来更多治疗冲击，让我们拭目以待。 03 HER2阳性乳腺癌其他ADC药物 乳腺癌已经成为全球第一高发的肿瘤，因此是ADC药物最大的“战场”之一，而HER2阳性乳腺癌更是兵家必争之地。除了已经在FDA获批的T-DM1和DS-8201，目前国内ADC药物的研发可谓热火朝天，仅以HER2为靶点涉足乳腺癌领域的ADC药物就多达十余种[23]（图4）。  图4. 国内ADC药物概况 其中，BAT8001由重组人源化抗HER2单克隆抗体与自主研发的连接子（6-马来酰亚胺基己酸）以及细胞毒性药物（一种美坦辛衍生物）共价偶联而成，临床前研究表明，BAT8001对HER2高表达的肿瘤增殖具有显著的抑制作用，其Ⅰ期临床研究在BAT8001治疗10个月后的初步疗效评估显示，1例(3.7%)患者出现完全缓解(CR)， 5例(18.5%)患者出现部分缓解(PR)， 5例(18.5%)患者病情稳定。最终，3.6mg/kg剂量组达到了目标药物暴露，疗效和耐受性良好，选择为验证性临床试验的剂量[24]。随后，BAT8001在研发中跳过II期临床，成为国内首个进入III期临床的国产ADC药物，该III 期临床研究旨在比较BAT8001与拉帕替尼联合卡培他滨针对既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性，然而最近的结果却表明其主要疗效终点PFS相比对照组并未达到预设的优效目标，于2021年2月8日由百泰奥官方宣告试验终止[25]。 BAT008失败之后，从研发进度上看，RC48、TAA013以及ARX788相比国内其他ADC药物的进展相对较快。RC48是一种注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂，目前治疗HER2阳性晚期乳腺癌的I/Ib期临床研究[26]结果表明，确认的客观缓解率（cORR）为31.4%，临床获益率（CBR）为38.6%，中位PFS为5.8个月；接受≥1.5 mg/kg治疗的64例患者的cORR为34.4%，中位PFS为6.2个月；其中1.5 mg/kg、2.0 mg/kg和2.5 mg/kg剂量组的cORR分别为22.2%、42.9%和36.0%，中位PFS分别为6.2个月、6.0个月和6.3个月。相比之下，2.0 mg/kg q2w剂量组具有更好的获益/风险比，因此，正在进行评估RC48 2.0 mg / kg q2w与卡培他滨+拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌中疗效的Ⅱ期研究。此外，研究者正在探索2.0 mg/kg q2w对HER2低表达转移性乳腺癌的初步疗效，以及针对HER2低表达转移性乳腺癌的III期研究也在计划中[26]。 TAA013是一种含有曲妥珠单抗和美坦新衍生物（曲妥珠－MCC-DM1）的在研ADC药物，其I期临床研究[27]表明，截至2020年11月3日，0.6 mg/kg剂量组3例患者均已病情进展，PFS为42-125天；1.2 mg/kg剂量组3例患者均已病情进展，PFS为83-184天；2.4 mg/kg剂量组2例患者病情进展，PFS为40-58天，1例患者部分缓解，PFS为 178天；4.8mg/kg剂量组首例患者2周期治疗后病情稳定，余2例患者因新冠病毒疫情影响未能进行疗效评估，PFS未知。而在推荐剂量3.6mg/kg时，ORR为10%，DCR达到70%，中位PFS超过5个月，其中1例受试者治疗已经超过500天，并且安全性良好，即在经历过如曲妥珠单抗、吡咯替尼、拉帕替尼等多种抗HER2靶向治疗的乳腺癌患者中，TAA013仍具抗肿瘤活性。目前其III期确证性关键临床研究已经启动。 ARX788是一种由两个细胞毒素（AS269）特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的ADC药物，I期临床研究[28]表明在中位治疗线数为5的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，1.1 mg/kg至1.5 mg/kg剂量组均显示出良好的抗肿瘤活性，ORR为52.0%，在接受过酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)治疗的患者中，ORR为48.5%，在1.5mg/kg q3w剂量组，ORR高达68.4%，中位PFS未达到。目前评估ARX788相比拉帕替尼和卡培他滨对HER2阳性晚期乳腺癌患者疗效和安全性的II/III期研究[29]，正在开展中。 从分子设计上看，可以将这些药物大致分为三类： 第一类是对T-DM1的直接模仿或非实质性的改良，如BAT008、TAA013、SHR-A1811、FS-1502等，T-DM1的疗效就是这类药物的天花板，BAT008 III 期临床研究的失败也暗示了这类药物机制上的缺陷； 第二类在T-DM1的基础上对抗体分子、连接子或细胞毒性药物进行了优化，如RC48、DX126-262、DP303c等，或许有望取得比T-DM1更好的效果，但由于这些分子偶联的细胞毒性药物基本都是微管抑制剂，且偶联技术并无明显进步，因此，从机制上来说，疗效想要超越DS-8201，挑战不容小觑； 第三类则是在偶联技术上有所改进，比如MRG002、ARX788等，但是这些药物目前的临床后期结果尚不明朗，其确切疗效尚待更多证据验证。 总结 就HER2阳性乳腺癌领域而言，多款ADC药物在2020年的临床研究中都有不俗表现， ADC药物单药的疗效可见一斑，联合应用的临床研究也在不断推进中，或将再破时局。总之，ADC药物巨大的临床治疗潜力给HER2阳性乳腺癌患者带来了新希望，未来可期。 专家介绍 王晓稼 教授 中国科学院大学附属肿瘤医院党委委员兼院长助理、乳腺内科主任，博士、博士生导师、主任医师（二级） 国家卫健委合理用药专家组成员兼乳腺癌实践基地主任 国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会成员 浙江省肿瘤智能诊断和分子技术研究中心副主任 浙江省肿瘤诊治质控中心副主任兼乳腺癌专家委员会主任及肿瘤内科质控组组长 CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员 中国抗癌协会乳腺癌专委会及医学伦理专委会常委 浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员、乳腺癌专业委员会候任主任委员 浙江省省免疫学会副理事长 浙江省转化医学学会副会长兼精准医学分会会长等 [2]Makawita S, Meric-Bernstam F. 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