剂量密集方案在乳腺癌新辅助化疗中的应用

1 剂量密集方案的由来

“ 剂量密集” 的概念是Hudis^[1]于1996年提出的, 指每次用药剂量不变的情况下, 缩短每次用药之间的时间间隔。“ 剂量密集” 概念来自于80年代Norton和Simon建立的模型^[2], 基于这一模型, 研究者进一步了解到肿瘤的生长方式：肿瘤细胞并非以之前人们认为的指数形式增长, 而是以类似冈伯茨曲线形式生长, 即随着肿瘤的体积越来越大, 肿瘤体积倍增所需的时间也越来越长^[3]。药物杀灭肿瘤细胞的比例是恒定的, 但是数量却不是恒定的^[4], 由于一个肿瘤中有大量的肿瘤细胞并不处于增殖期, 而处于静止期（G0）, 此时其对化疗并不敏感, 在化疗间歇期, 这部分细胞可能重新回到增殖期。因而得出一个假设：缩短每次化疗之间的间隔时间, 但是不改变化疗的剂量, 是否能更有效地杀灭肿瘤细胞?这一假设具备两个理论基础：①由于给予更高频率的化疗, 因而肿瘤细胞进入细胞增殖的时间更少; ②更密集的化疗方案中使用粒细胞集落刺激因子激活了乳腺癌干细胞, 使其重新分布, 提高化疗的敏感性^[5]。它不仅相对于传统的化疗方案疗效更好, 而且还缩短了治疗的时间。这将有助于改善患者的生存质量, 使患者获得更多的临床收益。

2 剂量密集方案在辅助化疗中的优势

随着理论假说的建立, 一些关于剂量密集方案在乳腺癌化疗方面的研究陆续开展。研究显示, 剂量密集辅助化疗方案能提高早期乳腺癌的无疾病生存率, 安全性也在可控范围以内^[6]。C9741试验经过72个月的中位随访期, 结果表明剂量密集方案能够显著提高乳腺癌患者的无疾病生存期（风险比1.25, 95%可信区间1.05~1.49, P=0.012）和总生存期（P=0.049）^[7]。来自意大利的GONO-MIG试验随机纳入淋巴结阳性和高危的淋巴结阴性的乳腺癌患者, 并比较2周FEC（5-Fluorouracil Epirubicin Cyclophosphamide, 5-氟尿嘧啶 表阿霉素 环磷酰胺）和3周FEC方案。结果表明, 与3周FEC方案相比, 2周FEC剂量密集方案在无疾病生存期（风险比0.88, 95%可信区间0.71~1.08）和总生存期（风险比0.87, 95%可信区间0.67~1.13）上尽管有获益趋势, 但差异没有统计学意义^[8]。而上述两个试验的差异可能来自三个方面：①两个试验的选择入组的患者差异（C9741入组的患者全部是腋窝淋巴结阳性, 而GONO-MIG试验则入组了36%腋窝淋巴结阴性的患者）; ②两者之间样本量的差异（C9741入组1 214例患者, 而GONO-MIG试验入组2 005例患者）; ③化疗方案的差异（GONO-MIG试验并未在化疗方案中加入紫杉类药物, 而且运用了相对较低剂量的蒽环类药物）。一项Meta分析也显示剂量密集辅助化疗方案能够给予非转移性乳腺癌患者更长的无疾病生存期, 而且分析指出：激素受体（hormone receptor, HR）阴性的患者能够在总生存方面获益, 但是HR阳性的患者却不能^[9]。从上述可以看出, 剂量密集方案能够在一定程度上提高乳腺癌辅助化疗的疗效, 尤其在提高无疾病生存期和总生存期方面, 剂量密集方案相较于传统方案化疗具备一定优势。

3 剂量密集方案在新辅助化疗中的应用

剂量密集化疗方案在乳腺癌辅助治疗中已经得到了较广泛的应用, 而剂量密集方案在乳腺癌新辅助化疗中的研究结果并不完全一致。Untch等^[10]比较了2周表阿霉素序贯紫杉醇方案和3周表阿霉素序贯紫杉醇方案, 结果表明：剂量密集方案在病理完全缓解率（18% vs. 10%）, 无疾病生存期（风险比0.71, P=0.011）, 总生存期（风险比0.83, P=0.041）方面明显优于3周方案。同时, 该试验还显示, 相比较于炎性乳腺癌患者, 非炎性乳腺癌患者更能从剂量密集化疗中获益（无病生存期风险比0.65, P=0.005; 总生存期风险比0.77,P=0.013）。从安全性方面比较, 尽管该试验的剂量密集方案给予重组人粒细胞刺激因子支持, 但是剂量密集方案导致了更为严重的非血液毒性、血红蛋白毒性以及血小板毒性, 两种方案的中性粒细胞降低比率和感染发生率的差异并没有统计学意义。Sá nchez-Muñ oz等^[11]在评估了两种剂量密集新辅助化疗方案的疗效的同时将曲妥珠单抗加入到试验中, 并将乳腺癌患者依据HR和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）表达情况分为4个亚组, 即HR /HER2-、HR /HER2 、HR-/HER2 、HR-/HER2-, 结果提示HR阴性的患者不论HER2表达阴性或阳性, 都能获得更高的病理完全缓解率。但是, 三阴型（HR-/HER2-）乳腺癌患者即使获得病理完全缓解, 其无疾病生存期与总生存期相对于其他类型的患者也并未表现出统计学意义的差异。

然而也有部分试验并未能体现出剂量密集方案在乳腺癌新辅助化疗中的优越性。Jackisch 等的研究并未能证明剂量密集的含蒽环类药物新辅助化疗方案优于传统的方案, 但该试验并非纯粹的剂量密集与传统方案的直接对比, 因为他们在比较3周吡柔比星联合环磷酰胺序贯多西紫杉醇方案与剂量密集吡柔比星联合多西紫杉醇方案时, 由于环磷酰胺的加入, 传统化疗组患者化疗总剂量大于剂量密集组^[10]。Ditsch等^[12]的研究纳入101例炎性乳腺癌患者, 患者术前随机给予2周表阿霉素序贯2周紫杉醇方案或者3周表阿霉素联合紫杉醇方案, 结果也并未发现剂量密集新辅助化疗方案在生存方面取得明显优势：无疾病生存期风险比0.65（P=0.597）, 总生存期风险比1.4（P=0.327）。有趣的是, 接受保乳手术的患者比接受全乳切除的患者拥有更好的预后, 包括更长的无疾病生存期（风险比0.41,P=0.034 ）以及总生存期（风险比0.09, P=0.003）。Clavarezza 等^[13]尝试将剂量密集伊沙匹隆方案应用于乳腺癌患者中。他们入组42例肿块直径≥ 2 cm的乳腺癌患者, 并均给予2周FEC序贯2周伊沙匹隆, 化疗期间给予重组人粒细胞刺激因子支持, 其中38.1%（16/42）患者获得病理完全缓解, 然而14%（6/42）的患者不得不暂停伊沙匹隆的使用, 9.5%（4/42）患者则需要减少伊沙匹隆的剂量。因此对于乳腺癌患者来说, 尽管2周FEC序贯2周伊沙匹隆方案能够得到较好的疗效, 但是其安全性依然有待进一步考证。

4 结 论

以往的部分临床试验表明将剂量密集方案应用于新辅助化疗时, 疗效可能得到一定程度的提高, 但是尚需要更多的证据证实其能够给患者带来生存方面的获益。安全性方面也存在一定的争议。另外值得注意的是, 剂量密集方案的间歇期更频繁地使用了粒细胞集落刺激因子, 可以减少粒细胞降低的不良反应, 但会给患者带来更沉重的经济负担。

目前乳腺癌的治疗已能够根据基因分型实现个体化治疗, 选取特定类型的乳腺癌患者, 使其更能从剂量密集新辅助化疗方案中获益则是目前的研究热点, 例如HR低表达或者阴性, HER2阳性等。未来的研究将会从更多的分子标志物方面来更科学地划分乳腺癌患者的种类, 使我们能更为精确地预测患者从剂量密集化疗方案中的获益。

[参考文献]

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[作者简介]朱腾，医学硕士。