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肠道微生物群在肠道与中枢神经系统的双向交流中起着重要作用。越来越多的证据表明，肠道微生物可以通过神经免疫和神经内分泌途径以及神经系统影响大脑功能。基因测序技术的进步进一步促进了对肠道微生物群和精神疾病之间潜在关系的研究。 近年来，研究人员对心境障碍患者的肠道微生物群进行了初步探索。这篇综述旨在总结已发表的关于情绪障碍中肠道微生物群的人类研究。 结果表明，与健康个体相比，微生物多样性和分类学组成发生了显著变化。这些研究结果显示，抑郁症患者中产生短链脂肪酸的细菌属减少，而促炎细菌属和参与脂质代谢的细菌属增加。有趣的是，在双相障碍或重度抑郁症患者中，放线菌、肠杆菌科的丰度持续增加，而粪杆菌则持续减少。一些研究进一步表明，特定的细菌与临床特征、炎症谱、代谢标志物和药物治疗相关。 这些研究提供了初步证据，表明肠道微生物群通过脑-肠道-微生物群轴在情绪障碍中发挥重要作用，这将成为未来疾病诊断和治疗干预的一个有希望的目标。 肠道微生物群和神经精神疾病 之前的人类研究已经调查了肠道微生物群和一系列神经精神疾病之间的联系。 在ASD患儿中观察到肠道微生物组成的变化，其中厚壁菌门/拟杆菌门比值增加。最近一项针对35名ASD儿童和6名健康对照的研究也发现了一致的结果，该研究的功能分析表明，ASD儿童产生丁酸/乳酸的细菌减少。 精神分裂症患者也表现出肠道菌群失调，与健康对照组相比，变形菌门丰度更高。另一项研究报告称，首发精神病患者中乳酸菌数量增加，且与对照组相比，微生物差异更大的患者表现出更差的治疗结果。 也有证据表明，一些神经退行性疾病与肠道微生物有关。越来越多的证据显示PD（帕金森）患者的肠道微生物群发生变化。在中国和美国PD患者中发现了更高的微生物多样性，但在芬兰和德国患者中没有发现，这可能与地区差异有关。在PD患者中进行的宏基因组分析显示，可以通过肠道微生物为基础的生物标志物从健康对照组中识别出PD。在PD患者中进一步观察到肠道微生物代谢物的变化，包括β-葡萄糖醛酸和色氨酸代谢。 除了上述疾病之外，最近还出现了表征情绪障碍患者肠道菌群的初步研究，提供了这一领域的基本知识。本文将重点介绍在重度抑郁症(MDD)和双相障碍(BD)患者中进行的相关研究。 心境障碍中肠道菌群的人体研究 通过检索PubMed、Embase和PsycINFO数据库，选择了2018年10月1日前的相关研究。使用的搜索关键词是心境障碍或双相障碍或躁狂或抑郁或抑郁障碍和肠道微生物群。这些结果经过了人体研究的进一步筛选，还手动搜索了关键文章的参考书目。 符合纳入条件的研究需要使用高通量测序或蛋白质组学方法，对MDD或BD患者的肠道微生物群特征进行调查。最后，纳入12篇有关心境障碍肠道菌群的研究文章进行进一步综述。总的来说，关于MDD的研究有7项，关于BD的研究有5项。 16S rRNA基因测序是目前鉴定各种细菌系统发育关系的主流工具。这些研究进一步进行相关性分析，探讨MDD和BD患者肠道微生物特征与人口统计学、免疫、代谢和临床数据之间的关系。 研究的样本量在重度抑郁症患者中为10-58，双相障碍患者为31-115。重度抑郁症和双相障碍患者的平均年龄分别为39.5岁和39.9岁；女性平均比例分别为45.7%和55.8%；平均体重指数(BMI)分别为23.1和26.3。 肠道菌群和重度抑郁症 有研究进行了重度抑郁症的微生物多样性分析。Jiang等人报道，与健康个体相比，重度抑郁症患者的肠道微生物群更具多样性。高的微生物多样性可能有益于健康，但它很容易受到年龄、饮食和其他因素的影响。 此外，还有研究分析了重度抑郁症患者的微生物组成变化。Naseribafrouei等首次比较了37名抑郁症患者和18名健康对照者的肠道微生物群，在这些抑郁症患者中，拟杆菌目、颤杆菌克属和别样杆菌属丰度较高，而毛螺菌科属丰度较低。 另一项研究调查了活性MDD (A-MDD)患者、反应性MDD (R-MDD)和健康对照组的肠道微生物群。结果发现，与健康对照组相比，A-MDD和R-MDD患者的变形菌、 拟杆菌、放线菌丰度增加，而厚壁菌门减少。然而，较高的微生物多样性只在A-MDD患者中发现，在R-MDD患者中却没有发现。在较低的分类水平上，MDD患者肠杆菌科和别样杆菌科增加，粪杆菌科减少。 此外，粪杆菌属与抑郁症状的严重程度呈负相关，而另一项研究发现普氏菌和克雷伯氏菌与抑郁评分呈正相关。此外，本研究报告抑郁症患者中厚壁菌门、普氏菌属、克雷伯氏菌、链球菌和梭菌属XI较多，拟杆菌门较少。MDD患者的肠道有益细菌，如双歧杆菌和乳酸杆菌，也减少了。 Zheng等发现MDD患者中放线菌门和拟杆菌门的丰度增加，厚壁菌门减少，与Jiang的发现一致。然而，Chen等人发现，与10名健康对照组相比，10名MDD患者中厚壁菌门和放线菌门增加，而拟杆菌门和变形菌门减少。粪便杆菌的丰度也被发现与抑郁症的严重程度相关。蛋白质组学分析进一步表明，紊乱的细菌蛋白质参与了碳水化合物和氨基酸代谢。只有一项研究探讨了MDD患者肠道菌群的性别差异，表明女性的放线菌门水平增加，男性的拟杆菌门水平降低。 从目前对MDD患者的研究发现，大多数研究中，放线菌门、拟杆菌目、肠杆菌科、别样杆菌属和毛螺杆菌科、粪杆菌属的水平增加与抑郁症相关。然而，这些研究中拟杆菌门的变化并不一致。 放线菌门参与了脂质代谢，这表明抑郁症患者中放线菌较多可能与血脂异常有关。拟杆菌门和拟杆菌目与复杂的多糖水解有关，低拟杆菌门和拟杆菌目水平被证明与代谢疾病有关，如肥胖和糖尿病。肠杆菌科是肠道的天然寄居者，肠道菌群中的炎症状态尤其有利于肠杆菌科的增殖。别样杆菌属以IL-6依赖性方式触发炎症和肿瘤发生。 一项针对BALB/c小鼠的研究显示，当暴露于压力时，别样杆菌属的数量显著增加。最近的研究表明，别样杆菌属与肥胖、肠易激综合征和免疫缺陷综合征的更高风险相关。 值得注意的是，粪杆菌属和毛螺菌属对微生物产物丁酸盐的生物合成非常重要，丁酸盐具有抗炎作用，部分原因是促炎细胞因子的合成减少和抗炎细胞因子的分泌增加。一致的研究结果显示，粪杆菌与抑郁症状之间呈负相关，但粪杆菌与抑郁症之间的潜在机制尚不清楚。 肠道微生物和双相情感障碍 Evans等人首次研究了115例BD患者和64例健康对照组的肠道微生物群特征。粪杆菌和厚壁菌门瘤胃球菌科家族成员的水平下降，粪杆菌丰度与自我报告的症状和抑郁严重程度呈负相关。这一发现与Painold等人的研究一致。后者还报告了BD患者中放线菌门和类杆菌属水平较高。根据抑郁症状的严重程度，梭菌科和罗氏菌属在较健康的BD患者中更为丰富，而肠杆菌科在临床抑郁患者中更为丰富。 此外，微生物多样性与病程呈负相关。炎症和代谢特征，如血清IL-6、脂质、色氨酸、BMI等，与BD患者的特定细菌相关，且均与乳酸杆菌属的丰度呈正相关。 另一项研究发现，与健康受试者相比，双相障碍患者的微生物多样性更高，尤其是躁狂症发作患者。在不同情绪状态的患者中，躁狂个体中大肠杆菌和双歧杆菌的相对丰度更高，而抑郁个体中粪便拟杆菌更高。 黄杆菌属也被确定与双相障碍患者相关，尤其是吸烟的女性患者。然而，未受影响的BD患者一级亲属与健康受试者之间的肠道菌群没有差异。 有一项研究探讨了非典型抗精神病药(AAP)治疗对双相障碍患者肠道菌群的影响。AAP处理的女性，体内微生物多样性显著下降。此外，AAP处理增加了毛螺菌科的丰度，降低了阿克曼菌和萨特氏菌的丰度。 这些研究表明，BD患者的肠道微生物群往往含有较高的放线菌门、红蝽杆菌目、红蝽杆菌科、肠杆菌科、黄杆菌属和较低的粪杆菌属，以及大量的拟杆菌属。放线菌门、 红蝽菌杆目、红蝽杆菌科和类杆菌属被证实与脂质和糖代谢有关。因此，BD患者代谢紊乱风险的增加可能与这些细菌丰度的改变有关。黄杆菌属在BD患者中增加，可能与氧化应激和炎症反应的影响相关。粪杆菌在重度抑郁症患者中也有所减少，研究表明，通过肠道内的抗炎活动，粪杆菌对人类健康有益。 总的来说，双相障碍患者肠道微生物群落紊乱不仅与疾病本身有关，还与异常的炎症、代谢过程和氧化应激有关。 结论 目前对肠道菌群与心境障碍的研究仍处于早期阶段。越来越多的证据显示，心境障碍患者肠道菌群发生了改变，这可能在疾病病理中起重要作用。因果关系仍不确定。未来利用蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学等新技术进行精心设计的研究，将有必要解决这个问题。 Huang TT, Lai JB, Du YL, Xu Y, Ruan LM, Hu SH. Current Understanding of Gut Microbiota in Mood Disorders: An Update of Human Studies. Front Genet. 2019 Feb 19;10:98. doi: 10.3389/fgene.2019.00098. PMID: 30838027; PMCID: PMC6389720. |
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