【原】肠道菌群/Th17细胞轴调控抑郁样行为

脑声常谈 2023-05-09 发布于上海

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2023年4月28日来自迈阿密大学米勒医学院的Eléonore Beurel团队在microbiome上发表“Th17 cells sense microbiome to promote depressivelike behaviors”，揭示了抑郁症患者和习得性无助小鼠体内与Th17细胞诱导相关的特定菌群增加，主要为共生梭菌（Clostridium symbiosum）；通过促进CD4阳性细胞分化为Th17细胞诱导小鼠抑郁样行为。微生物组Th17细胞轴在调节抑郁样行为发挥了关键作用。（DOI: 10.1186/s40168-022-01428-3）

微生物组的改变与抑郁症有关，抑郁症患者微生物组的粪便转移足以增强啮齿动物的绝望行为。然而，人们对微生物调节抑郁样行为的潜在机制知之甚少。肠道菌群紊乱被认为是抑郁症发病的重要病理机制之一，在抑郁症患者的肠道菌群中，厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门的丰度发生显著变化，产生丁酸盐的毛螺科菌、产生短链脂肪酸的乳酸杆菌和拟杆菌丰度均显著降低。肠道微生物与中枢神经系统存在双向沟通，可能作为微炎性反应状态的启动者，其介导的肠道稳态失衡，进而导致“脑-肠-微生物轴”功能紊乱，在抑郁症的发病中起着重要的作用。微生物的稳态失衡与抑郁症及抑郁等相关行为有着密切的联系，肠道微生物组可通过影响自主神经系统、多巴胺系统、神经营养因子分泌和神经炎症反应参与抑郁症的病理学进程。将抑郁症患者的菌群移植到实验小鼠上可诱导小鼠出现抑郁表型，但是具体的分子机制尚不清楚。Th17细胞是一种独立于Th1和Th2细胞的CD4+细胞亚群，在这项研究中，作者发现某些已知可诱导Th17细胞的细菌在抑郁症患者和表现出习得性无助的小鼠中有所增加。将人类抑郁症患者的微生物组粪便转移到无菌样小鼠中足以降低社交能力并增加对习得性无助范式的易感性，证实微生物组足以诱导抑郁样行为。这种微生物效应取决于受体中 Th17细胞的存在，因为缺乏Th17细胞的无菌样受体小鼠对抑郁症患者微生物群引起的行为变化具有抵抗力。研究结果表明微生物组Th17细胞轴在调节抑郁样行为中起着至关重要的作用。

图一抑郁症患者和健康对照者微生物组的组成概览

作者首先对抑郁症患者和健康对照者的肠道微生物组进行了测序，并没有发现厚壁菌门和拟杆菌门或家族细菌水平的差异。此外，病毒或真菌的存在在抑郁症患者和健康对照者之间没有差异。相比之下，抑郁症患者似乎在噬菌体门水平上有更多的毒毛线虫，在家族水平上表达有更多的管病毒和微病毒。

图二抑郁症患者肠道菌群的梭状芽孢杆菌属丰度显著增加

通过鸟枪法测序技术结合PCR对比分析抑郁症患者和健康志愿者来源的肠道菌群组分，并结合抑郁症模型小鼠菌群变化进行综合分析，分析结果显示梭状芽孢杆菌属在抑郁症患者和抑郁模型小鼠肠道微生物的丰度显著增加。

图三与无压力小鼠或非学习无助小鼠相比，学习无助小鼠的共生梭菌增加

在分析表现出习得性无助抑郁样行为的小鼠中某些相同细菌的水平时，发现共生梭菌是所测量的11种细菌中唯一在习得性无助小鼠中增加的细菌，而其他细菌在习得性无助小鼠中未受影响，习得性无助小鼠的粪便与非习得性无助小鼠和非电击小鼠的粪便比较。这表明共生梭菌可能会增强人类和小鼠的抑郁症状。

图四抑郁症患者的微生物组促进小鼠的抑郁样行为并激活Th17依赖通路

研究人员将抑郁症患者的粪便移植到无菌小鼠的肠道中，通过行为学检测发现，与移植健康志愿者菌群相比，移植抑郁症患者菌群的小鼠在悬尾试验中表现出不动时间增加，表现出明显的绝望行为、习得性无助行为和社交新颖性行为障碍。在社交互动试验中鼻子接触和花费的时间减少。与接受健康对照组粪便粪便转移的小鼠相比，习得性无助中的逃避失败增加。这证实了抑郁症患者的微生物群足以促进无菌小鼠的抑郁样行为。

图五抑郁症患者肠道菌群的共生梭菌丰度显著增加

研究人员通过PCR分析抑郁症患者中可促进Th17细胞分化的菌群丰度，在测量的15中细菌中，仅发现梭状芽孢杆菌属的共生梭菌、哈氏梭菌(Clostridium hathewayi)和鲍氏梭菌(Clostridium bolteae)的丰度增加。而在抑郁模型小鼠中仅发现共生梭菌表达增加。

图六 Th17细胞分化增加介导小鼠的抑郁样行为

对进行抑郁症患者菌群移植对小鼠进行系统检测，发现移植小鼠的血清和海马中23种细胞因子水平无显著影响，海马小胶质细胞状态、巨噬细胞、B细胞、树突细胞等免疫细胞比例均无明显变化，但可显著降低海马中CD4+细胞比例。进一步研究发现移植抑郁症患者的菌群导致小鼠CD4阳性细胞分化为Th17细胞。利用RORγT+/GFP小鼠特异性降低Th17细胞的分化比例，发现Th17细胞分化障碍可抑制抑郁症患者菌群移植对小鼠抑郁样行为的诱导作用。作者发现接受抑郁症患者粪便转移的小鼠的分段丝状菌(SFB)水平，肠道Il-17a水平和血清淀粉样蛋白A (SAA)2 水平升高，且SFB/SAA2/Th17在抑郁症中被激活。菌群效应依赖于受体中Th17细胞的存在，肠道菌群/Th17细胞轴在调控抑郁行为中发挥了关键的作用。

综上所述，人类肠道微生物组足以促进各种类似抑郁的行为。这表明针对微生物组的干预可能对抑郁症患者有益。该研究结果还为微生物组在促进Th17细胞在人类抑郁症中的作用开辟了新途径。因此，抑郁症患者血液中的Th17细胞增多，作者发现三种已知促进抑郁症患者Th17细胞分化的细菌水平升高，并且需要Th17细胞来诱导抑郁症患者粪便转移的作用。且抑郁症患者血液中存在的Th17细胞可能是微生物组变化的结果。该研究发现抑郁症患者肠道的共生梭菌丰度显著增加，共生梭菌通过促进CD4阳性细胞分化为Th17细胞，诱导小鼠抑郁样行为。表明针对肠道微生物组的干预可能成为抑郁症新的治疗方案。