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今天注定会被载入人类抗击阿尔茨海默病（AD）的史册。
美国时间6月7日，FDA加速审批渤健生物单抗药物Aducanumab上市，用于治疗AD【1】。 这是自2003年以来，FDA批准的首款AD新药，也是自阿尔茨海默病被命名100多年来，首款获批的疾病修正类药物。 至此，人类结束了无法从根本上阻挡AD疾病进展的沧桑历史。 
200多年前，当法国著名医生，拿破仑私人医生Philippe Pinel 和他的得意门生Jean Etienne Esquirol首次将老年性痴呆与其他痴呆分开时【2】，人类对AD还知之甚少。 100多年前，当Alois Alzheimer 首次通过解剖发现AD患者大脑内存在淀粉样斑块和神经原纤维缠结时，人类对AD仍然知之甚少。 30多年前，首款AD药物进入临床试验，在随后的十余年时间里，FDA批准了5款治疗AD的药物，但这些药无一例外都是症状缓解类药物，对于AD疾病进展无能为力。站在这个历史节点，人类对AD依旧知之甚少。 30多年后的今天，首款可以阻止AD进展的疾病修正类药物终于获批上市。虽然AD的迷局人类仍然没有看清，但至少，我们站在了一个新的起点上。 
Alois Alzheimer先生（图片来源：维基百科） 200年间，AD从一个鲜为人知的疾病，成为影响全球数千万人的迷失梦魇。据统计，2019年，全球痴呆症患者数量高达5000万，到了2050年，这一人数还将增至1.5亿【3】。同时据估计，到2030年，AD导致的经济负担将达到25亿美元，而到了2050年，这一数字将达到91亿美元【4】。 与此同时，百余款潜在新药葬身于AD药物研发的天坑，从1998年到2017年，就有146款药物坠入天坑【5】。但是面对迷失的深渊，人类不会退缩，因为我们没有退路。 黑暗中有一颗星亮起Aducanumab登场时一鸣惊人。 2016年9月1日，享誉世界的顶级期刊《自然》在封面出现了两个醒目的大写单词：TARGETING AMYLOID，似乎在宣告一个振奋人心的新时代的到来。 
图片来源：参考文献【6】 当期的封面文章展示了一项激动人心的结果：靶向β淀粉样蛋白（Aβ）的全人源单抗药物Aducanumab在Ib期的PRIME研究中显示，可以有效降低患者大脑中的淀粉样斑块，且呈现剂量和时间依赖性。同时，Aducanumab在治疗1年后可延缓认知衰退，疗效呈剂量依赖性【6】。 这是有史以来第一款能够减少AD患者大脑中Aβ，同时又可以延缓认知衰退的药物。经历了漫长至暗时刻的淀粉样蛋白假说终于出现了罕见的光明。 与此同时，Aducanumab的两项三期研究正在紧罗密布地开展。ENGAGE和EMERGE两项研究招募了2700例早期AD患者，临床主要终点为第18个月时的CDR-SB【7~8】。 
图片来源：upsplash 但事情并非一帆风顺。 2018年12月，入组患者完成了18个月治疗，随后基于无效性分析结果，两项三期试验于2019年3月21日宣布终止。久违的希望似乎又要破灭了。 然而就在试验终止后的7个月，2019年10月，渤健宣布，结合更大数据集的重新分析推翻了此前的无效性分析结果。 针对更大数据集的分析发现，EMERGE研究的高剂量组达到了主要终点，即在第78周，Aducanumab高剂量组的CDR-SB评分较安慰剂显著降低。 EMERGE研究的高剂量组还显示，患者在第78周时较基线可延缓临床进展；患者在认知方面（如记忆、定向力和语言）具有显著获益。患者在日常生活能力方面，如管理个人财务、做家务（打扫，购物，洗衣服）和独立出门旅行方面也具有获益。 不久之后，渤健向FDA提交了Aducanumab的上市申请。2020年8月7日，美国FDA宣布Aducanumab生物制剂许可申请（BLA）获得优先审查。此后，经过10个月的焦灼之后，FDA终于在今天宣布Aducanumab获得上市批准。 
图片来源：维基百科 靶向Aβ：千帆折戟，但仍生机勃勃100多年前，Alois Alzheimer 通过显微镜看到AD患者大脑中两种异常蛋白沉积：细胞外的β淀粉样蛋白斑块以及细胞内的神经原纤维缠结。正是这历史性的一瞥开启了AD疾病分子研究的序幕。 1984年，美国加州大学圣地亚哥分校的病理学家George Glenner 分离出了β淀粉样蛋白。此后，George Glenner 和同事Caine Wong 的研究提示，β淀粉样蛋白可能是由一种更大的蛋白被切割而产生的【9】。 3年后他们的预测就得到了证实。1987年，德国科隆大学的科学家在顶级期刊《自然》上发表文章，宣布他们在21号染色体上发现了一种与遗传性阿尔茨海默病相关的基因，即淀粉样蛋白前体蛋白（APP)基因【10】。此时，AD发病机制的淀粉样蛋白假说开始萌芽，但还没有受到广泛的认可。 
淀粉样蛋白假说（图片来源：参考文献【11】） 现在我们知道，β淀粉样蛋白是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）依序水解产生的。APP是一种跨膜蛋白，在许多人体组织中都有表达，尤其是在神经元突触中大量表达。 人类的APP可以通过两种不同的途径加工，分别为淀粉样蛋白途径和非淀粉样蛋白途径。在APP的淀粉样蛋白加工过程中，β-分泌酶首先将APP切割成膜连接的C端片段β（CTFβ或C99）和N端sAPPβ【12】。 随后，CTFβ被γ-分泌酶切割成结构域AICD和一系列氨基酸片段。这些氨基酸片段会被进一步水解加工成β淀粉样蛋白最终形式：含40个氨基酸的Aβ40和含42个氨基酸的Aβ42【13~14】。 
APP两种不同的加工路径（图片来源：参考文献【15】） 奠定淀粉样蛋白假说基石的证据来自于对家族性AD的深入研究。1991年，由Hardy领衔的研究团队发现了第一个可以导致家族性AD的APP基因突变【16】。 5年后，其他两种导致家族性AD的基因突变也被发现：编码γ分泌酶复合体亚基的PSEN1 和PSEN2错义突变，会导致APP水解过程中产生更多Aβ42【17】。此外，有关21三体综合征（唐氏综合征）和ApoE4等位基因的研究也都强有力地支持淀粉样蛋白假说。 
APP两种不同的切割位点（图片来源：参考文献【18】） 虽然目前已经有大量证据支持淀粉样蛋白假说，但让假说变成真理的方式只有一个：证明靶向Aβ的药物可以延缓AD的疾病进展。 然而，这条路布满了荆棘。不管是致力于清除Aβ的免疫疗法，还是各种降低Aβ产生和聚集的疗法都相继坠入天坑。 2002年，首款靶向Aβ的免疫疗法宣告失败，在这项试验中6%的参与者出现了大脑和脑膜炎症【19】。2011年，首个进入临床三期的γ分泌酶抑制剂Semagacestat遭遇惨败，这种药物不但使患者皮肤癌的发病率升高，而且还加重了认知障碍【20】。 2012年，礼来公司的单抗药物Solanezumab治疗轻度到中度AD患者的两项三期研究Expedition1和Expedition2宣告失败【21】，淀粉样蛋白假说再遭重创。 
靶向Aβ药物失败的临床研究 （图片来源：参考文献【22】） 接连的失败促使科学家开始反思这些研究。对于某些研究，失败的主因在于药物本身。以γ分泌酶抑制剂Semagacestat为例，γ分泌酶除了切割APP之外，还负责切割各种其他类型的蛋白，简单地抑制γ分泌酶必然会引起各种各样的副作用。 除此之外，一个最为主流的判断认为：不是药不行，是治得太晚了。Aβ的沉积在AD症状出现之前的10~20年就已经出现，当疾病发展到痴呆阶段时再治疗为时已晚。 回应这种猜测的是Expedition1和Expedition2 两项试验的亚组分析，分析显示，轻度AD患者具有明显的认知改善。基于此，礼来公司又启动了针对轻度AD患者的Expedition3 三期研究。然而，希望再次破灭。在2016年的CTAD大会上，礼来宣布Expedition3 试验没有达到预期终点。两年后，这项研究的数据发表在了NEJM上【23】。一次又一次的失败并没有浇灭科学界对于淀粉样蛋白理论的信心。目前仍然有大量靶向Aβ的药物正在进行临床试验，其中绝大部分针对轻度AD，以及AD源性MCI。也有研究将疾病干预的阶段推向预防，在家族性AD患者中验证靶向Aβ能否延缓AD的发生。在淀粉样蛋白假设跌宕起伏的30年里，Aducanumab最终成为那个可以远航的风帆。走出迷雾的森林，到田野里去尽管在Aducanumab获批之前，FDA有18年的时间没有批准任何AD新药上市；尽管在过去的20年里，有百余款新药落入天坑，但是人类始终没有放弃。攻破AD不仅是一种紧迫而强烈的现实需求，也成了科学家探索生命未知的一种倔强。2020年，. 上登记注册的AD临床研究就有121项。其中，疾病修正类生物疗法和疾病修正类小分子药物，以及症状缓解类小分子药物平分秋色。2020年，.上登记注册的AD临床研究（图片来源：参考文献【24】）在29个进入三期临床的药物中，59%为疾病修正类药物。而在这些疾病修正类药物中，有35%靶向Aβ，18%靶向炎症、感染和免疫，6%靶向tau蛋白【24】。
而在55个进入二期临床的疾病修正类药物中，靶向Aβ的药物仅占20%，突触可塑性及神经保护类药物跃居第一位，占27%；靶向炎症、感染和免疫的药物热度依旧，占据了15%；而靶向tau蛋白的药物比重大增，占据11%。这表明，AD药物的研发不再严重聚焦Aβ，而是向着更为广阔的田野进发。[1]https://www./drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease[2] Cipriani G, Dolciotti C, Picchi L, Bonuccelli U. Alzheimer and his disease: a brief history. Neurol Sci. 2011 Apr;32(2):275-9.[3] Bhatt J, Comas Herrera A, Amico F. The world Alzheimer report 2019: attitudes to dementia2019.[4] Jia J, Wei C, Chen S, et al. The cost of Alzheimer’s disease in China and re-estimation of costs worldwide. Alzheimer's & Dementia 2018;14:483–91.[5] RESEARCHING ALZHEIMER’S MEDICINES：SETBACKS AND STEPPING STONES 2018[6] Sevigny J, Chiao P, Bussière T, Weinreb PH, Williams L, Maier M, Dunstan R, Salloway S, Chen T, Ling Y, O'Gorman J, Qian F, Arastu M, Li M, Chollate S, Brennan MS, Quintero-Monzon O, Scannevin RH, Arnold HM, Engber T, Rhodes K, Ferrero J, Hang Y, Mikulskis A, Grimm J, Hock C, Nitsch RM, Sandrock A. The antibody aAducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016 Sep 1;537(7618):50-6.[7] https:/// NCT02477800[8] https:/// NCT02484547[9] Glenner GG, Wong CW (1984) Alzheimer’s disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein. Biochem Biophys Res Commun 120: 885 – 890[10] Kang J, Lemaire HG, Unterbeck A, Salbaum JM, Masters CL, Grzeschik KH, Multhaup G, Beyreuther K, Müller-Hill B. The precursor of Alzheimer's disease amyloid A4 protein resembles a cell-surface receptor. Nature. 1987 Feb 19-25;325(6106):733-6. [11] Selkoe D J, Hardy J. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease at 25 years[J]. EMBO molecular medicine, 2016, 8(6): 595-608.[12] Joshi G, Wang Y. Golgi defects enhance APP amyloidogenic processing in Alzheimer's disease. BioEssays 2015; 37: 240–7. [13] Olsson F, Schmidt S, Althoff V, Munter LM, Jin S, Rosqvist S, et
al. Characterization of intermediate steps in amyloid beta (Abeta) production under near-native conditions. J Biol Chem 2014; 289: 1540–50.[14] Takami M, Nagashima Y, Sano Y, Ishihara S, Morishima-Kawashima M, Funamoto S, et al. Gamma-secretase: successive tripeptide and tetrapeptide release from the transmembrane domain of beta- carboxyl terminal fragment. J Neurosci 2009; 29: 13042–52.[15] Chen G, Xu T, Yan Y, et al. Amyloid beta: structure, biology and structure-based therapeutic development[J]. Acta Pharmacologica Sinica, 2017, 38(9): 1205-1235.[16] Goate A, Chartier-Harlin MC, Mullan M, Brown J, Crawford F, Fidani L, Giuffra L, Haynes A, Irving N, James L, et al. Segregation of a missense mutation in the amyloid precursor protein gene with familial Alzheimer's disease. Nature. 1991 Feb 21;349(6311):704-6.[17] Scheuner, D., et al. 'Secreted amyloid β–protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease.' Nature medicine 2.8 (1996): 864-870.[18] https://www./articles/d41586-018-05719-4[19] Gilman S, Koller M, Black RS, et al. Clinical effects of Aβ immuniza- tion (AN1792) in patients with AD in an interrupted trial. Neurology 2005;64:1553–1562.[20] Doody RS, Raman R, Farlow M, et al. A phase 3 trial of semagace- stat for treatment of Alzheimer’s disease. N Engl J Med 2013;369: 341–350.[21] Doody, Rachelle S., et al. 'Phase 3 trials of solanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease.' New England Journal of Medicine 370.4 (2014): 311-321.[22] Panza F, Lozupone M, Seripa D, et al. Amyloid‐β immunotherapy for alzheimer disease: Is it now a long shot?[J]. Annals of neurology, 2019, 85(3): 303-315.[23] Honig L S, Vellas B, Woodward M, et al. Trial of solanezumab for mild dementia due to Alzheimer’s disease[J]. New England Journal of Medicine, 2018, 378(4): 321-330.[24] Sabbagh, Marwan N. 'Alzheimer’s disease drug development pipeline 2020.' (2020): 1-2.
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