【原】对阿兹海默症临床药物研究的历史进展草稿

对阿兹海默症临床药物研究的历史进展

      阿兹海默症（AD），就是我们常说的老年痴呆症，是一种典型的神经退行性疾病。它是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病[1]。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。考虑到阿兹海默症群体的社会问题，故而阿兹海默症的病理研究与药物治疗一直是学术界的热点与难点。在这里我们将简单回顾阿兹海默症的研究历史与当代科学进展。

阿兹海默症的发现

1901年，德国法兰克福有一位名叫奥古斯特·登特（Auguste Deter）的女性，她无缘由地猜忌自己的丈夫，慢慢地开始出现记忆障碍，分不清方向，记不住回家的路，并胡言乱语起来。该病人由爱洛斯·阿尔兹海默（Alois Alzheimer）收治。阿尔兹海默详细地记录了对她的第一次问诊。由此奥古斯特成为了第一个被详细记载的阿尔兹海默病人。

      以下是阿尔兹海默与奥古斯特的问诊对话：

"What is your name?“

"Auguste.“

"Family name?“

　"Auguste.“

"What is your husband's name?“ - she hesitates, finally answers:

　"I believe ... Auguste.“

"Your husband?“

"Oh, so!“

　"How old are you?“

"Fifty-one.“

"Where do you live?“

"Oh, you have been to our place“

"Are you married?“

"Oh, I am so confused.“

"Where are you right now?“

"Here and everywhere, here and now, you must not think badly of me.“

"Where are you at the moment?“

"We will live there.“

"Where is your bed?“

"Where should it be?“

　　Around midday, Frau Auguste D. ate pork and cauliflower.

"What are you eating?“

　　"Spinach.“ (She was chewing meat.)

　　"What are you eating now?“

　　"First I eat potatoes and then horseradish.“

　　"Write a '5'."

　　She writes: "A woman"

　　"Write an '8'."

She writes: "Auguste" (While she is writing she repeatedly says, "I have lost myself, so to say.")[2]

      阿尔兹海默从事神经病学的研究，对奥古斯特的病情十分关注。奥古斯特因病情恶化1906年死亡后，阿尔兹海默对其进行脑部尸检，他注意到奥古斯特的脑体积缩小、重量减轻，脑沟加深、变宽，脑皮质萎缩，颞叶特别是海马区萎缩。而后，他又进行了组织病理学研究——用显微镜观察经银染色的脑皮质切片——银染色法可以使神经纤维清楚显示。他观察到了神经纤维的不同阶段的显著病理改变:早期病变的神经细胞，部分神经纤维呈现正常的样子，而另一部分神经纤维异常增厚且僵硬；到了进展期，神经纤维逐渐靠近，形成粗壮的神经束，且逐渐向神经细胞胞体进展；终末期，神经细胞的胞体和细胞核瓦解，只有纠缠的神经束提示着这里曾经有过一个神经细胞。而大约有1/4到1/3的脑神经细胞，有上述的病理改变。同时，阿尔兹海默观察到，几乎整个大脑皮质的神经细胞都含有一些细小的粟粒状颗粒，里面有着特殊物质沉积。这便是后来被命名的“淀粉样斑块”。

      1906年，阿尔兹海默在一次科学会议上报告了奥古斯特的病例，并展示了他的观察结果，这是研究者对老年痴呆新亚型的首次描述。

阿尔兹海默症发病机制的研究

      1930年，Divry用刚果红对AD病人脑中的损害区域进行染色，成功地使沉积在细胞外的老年斑着色，进而发现老年斑的主要成分是一种嗜刚果红的淀粉样蛋白[3]。继Divery后，科学家致力于破解该蛋白质的结构和形成原因[3]。1984年Glenner等分别成功地完成了对这种蛋白的分离和测序工作，发现此蛋白是由39～43个氨基酸残基组成，因其具有一个β片层的二级结构，遂命名为β淀粉样蛋白，简称Aβ。

      在以后的研究中Aβ淀粉样蛋白的假说逐步完善，其形成机理也被陆续阐明。这种神经毒性物质主要由APP（一种在细胞广泛表达的跨膜蛋白）在突触前段的累积导致[4]，APP的裂解形成可溶性寡聚物的聚集从而形成老年斑[5]。这种淀粉样沉积也被确立为阿尔兹海默症的诊断标准。

      1986 AD的另一病理标志物磷酸化的tau蛋白被发现。阿尔兹海默症的病理假说得到进一步完善。

      随着人类对基因的深入研究，1987 Aβ前体蛋白APP(淀粉样蛋白前体蛋白)基因被发现定位于21号染色体。而神经退行性疾病中tau蛋白的异样沉积的基因缺陷也在2017年得到了系统性阐述[4,6]。

阿尔兹海默症的治疗进展

他克林是1993年第一个被美国FDA批准上市的AD治疗药物，为非选择性可逆性AchE抑制剂，易透过血脑屏障，除可抑制AchE外，也可直接作用于M受体和N受体，可促进Ach释放，抑制单胺氧化酶。临床研究表明，该药可改善轻度AD患者的临床症状，但因其对肝脏的毒副作用较大，现已很少应用[7]。

      多奈哌齐由日本卫材制药株式会社研发，并与辉瑞合作进行全球市场的开发。1996年11月获得美国FDA的特许批准用于临床，商品名为“Aricept”。1997年首先在美国上市，随后在全球50多个国家地区上市，是目前全球抗老年痴呆症药物市场的领军品种。

      1999年Schenk等用Aβ1-42分子为多肽疫苗免疫PDAPP转基因小鼠，经过治疗，幼年小鼠脑组织没有产生Aβ沉积、神经细胞萎缩等AD的典型病变。已经发病的老龄鼠，治疗后病变明显减轻。

      随后相继问世的胆碱酯酶抑制剂为主要成分的利斯的明（艾斯能）和加兰他敏获FDA批准。

      目前有五种药物获得FDA批准，并被用作AD的疗法。它们是多佩齐尔， 利斯的明， 加兰他明， 梅曼汀和南扎里奇® （多佩齐尔和延长释放梅曼汀的组合）。这些药物不能阻止疾病的进展或改变其最终结果。然而，它们被用来减轻AD的一些主要症状，却无法改变阿兹海默症的疾病进展。而目前的药物研究则将目光放在了阿兹海默症发病机理中的关键步骤。比如，通过免疫疗法特异性结合Aβ蛋白或者减少APP在神经元之间的沉积来消除神经毒素对神经元的损害。或者针对tau蛋白活性进去磷酸化亦或是抑制tau蛋白磷酸化来尽可能避免神经纤维纠结。如今针对tau蛋白的研究也被应用于其他神经退行性疾病的研究。[8]

参考文献：

[1]S.K. Sonkusare, C.L. Kaul, P. Ramarao Dementia of Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders - Memantine, a new hope Pharmacol. Res., 51 (2005), pp. 1-17

[2]追寻阿尔兹海默博士足迹：http://blog.sciencenet.cn/blog-393255-602560.html

[3]S.G. Snowden, A.A. Ebshiana, A. Hye, O. Pletnikova, R. O’Brien, A. Yang, J. Troncoso, C.             

Neurotransmitter imbalance in the brain and Alzheimer’s disease pathology Alzheimers Dis., 72 (2019), pp. 35-43

[4]M.P. Mattson Pathways towards and away from Alzheimer’s disease Nature, 430 (2004), pp. 631-639

[5]J. Wang, B.J. Gu, C.L. Masters, Y.J. Wang A systemic view of Alzheimer disease - insights from amyloid-β metabolism beyond the brain Nat. Rev. Neurol., 13 (2017), pp. 612-623

[6]C. Pereira, P. Agostinho, P.I. Moreira, S.M. Cardoso, C.R. Oliveira Alzheimer’s disease-associated neurotoxic mechanisms and neuroprotective strategies Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 4 (2005), pp. 383-403

[7]J. Godyń, J. Jończyk, D. Panek, B. Malawska Therapeutic strategies for Alzheimer’s disease in clinical trials Pharmacol. Reports., 68 (2016), pp. 127-138

[8]A.A.D.T.AbeysingheabR.D.U.S.DeshapriyaacC.Udawattea      Alzheimer's disease; a review of the pathophysiological basis and therapeutic interventions

作者简介

成真：南京医科大学2019级本硕博班

本文为《医学史》课程作业

医学的历史与文化

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