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糖皮质激素相关性骨质疏松症 发病机制及治疗选择 编译：董冰子/陈康 董冰子 简介：
摘要 糖皮质激素广泛用于抑制炎症或免疫系统。糖皮质激素的高剂量和长期使用导致相当比例的患者出现一种重要且常见的医源性并发症，即糖皮质激素诱导的骨质疏松症。糖皮质激素主要通过增强破骨细胞的分化和成熟来增加初始阶段(治疗的第一年)的骨吸收。糖皮质激素还抑制成骨细胞的生成，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡，导致长期使用期间骨形成减少。糖皮质激素对骨代谢的几种间接作用，如抑制胰岛素样生长因子1或生长激素的产生，与糖皮质激素诱导的骨质疏松症的发病机制有关。需要对长期口服糖皮质激素的所有患者进行骨折风险评估。所有患者都应接受非药物干预来管理骨折风险，而药物管理仅适用于骨折风险增加的患者。可以使用各种治疗方案，从双膦酸盐到地舒单抗 ，以及特立帕肽。最后，治疗期间的适当监测也很重要。 要点：
内源性糖皮质激素在骨稳态调节中具有潜在的重要作用[J. Am. Acad. Dermatol. 76, 1–9 (2017)]。内源性糖皮质激素过多如库欣病对骨健康和骨折风险的影响有充足证据[Neuroendocrinology 92 (Suppl. 1), 60–64 (2010).]。生理性内源性糖皮质激素水平不足的患者，如Addison病，也有报道其髋部骨折的风险=增加[Br. Med. J. 294, 798–800 (1987)；J. Intern. Med. 270, 187–195 (2011)]。多年来，外源性糖皮质激素一直被用作抗炎剂或免疫抑制剂应用[Trends Endocrinol. Metab. 29, 42–54 (2018)]。在英国和美国，大约1%的成年人长期接受口服糖皮质激素，主要用于治疗关节病和消化系统疾病[Arthritis Care Res. 65, 294–298 (2013)；Rheumatology 50, 1982–1990 (2011)]。长期使用糖皮质激素与糖皮质激素相关性骨质疏松症(GIO)等并发症有关，这是最常见的继发性骨质疏松症[Endocrine 61, 7–16 (2018)]，也是最常见的医源性原因[RMD Open 1, e000014 (2015).]。GIO引起的骨量丢失可大致分为两个阶段，最初阶段是在治疗的第一年内骨密度快速丢失率约为6-12%，长期阶段是此后骨密度以较低的丢失速度约每年3%继续下降。然而，个体对骨骼系统不良反应的易感性表现出巨大的异质性[Bone 110, 238–243 (2018)]。 关于GIO的机制和临床管理的研究受到了很大的关注，但目前仍存在认识不足和管理不足的状况。例如，对糖皮质激素代谢很重要的两种酶，11β-类固醇脱氢酶1型(11β-HSD1)和2型(11β-HSD 2)的作用已有详细报道；内源性糖皮质激素通过11β-HSD1将非活性的糖皮质激素转化为活性形式，而11β-HSD2将活性糖皮质激素转化为惰性11‐酮代谢产物[Curr. Opin. Pharmacol. 4, 597–602 (2004)]。然而，外源性或合成型糖皮质激素通常不会被11β-HSD2灭活，从而可能导致糖皮质激素过量[Curr. Opin. Pharmacol. 13, 440–444 (2013)]。 本文涉及流行病学、发病机制和治疗。 流行病学 既往和现在接触糖皮质激素会增加骨折风险[ N. Engl. J. Med. 365, 62–70 (2011)]。主要受GIO影响的骨骼成分由松质骨组成，如椎体骨或股骨近端。在一项研究中，服用口服糖皮质激素人群的椎体骨骨折风险增加近三倍(RR 2.86，95%置信区间2.56-3.16)，而髋部骨折的风险增加一倍(RR 2.01，95%置信区间1.74–2.29)[Osteoporos. Int. 13, 777–787 (2002)]。 骨折的发生率受使用时间(累积剂量)和当前剂量的影响。例如，首次使用糖皮质激素(≤6个月)的椎体骨折平均发生率为5.1%(95%可信区间2.8-8.2%)，非椎体骨折平均发生率为2.5%(95%可信区间1.2-4.2%)，而长期使用糖皮质激素(>6个月)的风险分别为3.2% (95%可信区间1.8-5.0%)和3.0% (95%可信区间0.8-5.9%)[Osteoporos. Int. 27, 1709–1718 (2016)]。目前糖皮质激素每日剂量<5毫克（泼尼松相当量）时，平均骨折发生率为9.0‰(95%可信区间5.7–13.7)，每日剂量≥5毫克（泼尼松相当量）时，平均骨折发生率增至16.0‰(95%可信区间11.0–22.6)。对于累积剂量，累积剂量<0.675克（泼尼松相当量）时，平均骨折发生率为4.6‰ (95%可信区间3.8-5.4)，累积剂量≥5.4克（泼尼松相当量）时，平均骨折发生率上升至13.4‰ (95%可信区间10.7-16.7)[Osteoporos. Int. 27, 3239–3249 (2016).]。停用糖皮质激素与骨折风险降低呈相关性[20].例如，停用糖皮质激素2-6个月后，骨折风险比继续使用者降低29%，停用糖皮质激素1年后骨折风险与未接触糖皮质激素的未暴露患者相似[Osteoporos. Int. 27, 3239–3249 (2016)]。 糖皮质激素常用于治疗疾病时男女比例类似，接受治疗的男性骨折风险显著增加[ J. Endocrinol. Invest. 34, 481–484 (2011) ]。然而，男性一般不太接受检查或被诊断为骨质疏松症，因为男性被认为比女性的骨折风险低[N. Engl. J. Med. 358, 1474–1482 (2008).]。例如，在挪威的一项研究中，虽然前一年糖皮质激素暴露至少100天是男性和女性后续使用抗骨质疏松症治疗药物的显著统计学预测因素，但实际接受骨质疏松症治疗的男性比例仅为4%，而女性为10%。这一数据表明，在男性和女性患者中接受适宜的的抗骨质疏松药物治疗的比例显著不足[Osteoporos. Int. 29, 1875–1885 (2018)]。 非口服糖皮质激素对骨折风险的影响不如口服糖皮质激素明显。静脉应用1000毫克甲基强的松龙3天的冲击剂量用于严重自身免疫性疾病的急性治疗，似乎不显著增加骨丢失[J. Rheumatol. 31, 1083–1087 (2004)]。吸入性糖皮质激素可能会增加骨折风险，但不降低骨密度[J Bone Miner. Metab. 36, 454–461 (2018)]。研究表明，这一发现仅限于高剂量(>7.5-8.0毫克泼尼松当量)[ J. Fam. Pract. 61, 493–508 (2012)]或长期(≥24周)应用吸入性糖皮质激素[Thorax 66, 699–708 (2011]；然而，这些患者同时频繁暴露于口服糖皮质激素，因此吸入性糖皮质激素所引起的效应难以进行剖析。尽管缺乏充足证据，但局部应用糖皮质激素的骨骼效应似乎比其他给药途径小。在调整混杂因素后，在眼、耳、口、鼻、皮肤和直肠局部给药等局部应用糖皮质激素(即使是高剂量)不会增加骨折风险[Curr. Drug Saf. 3, 190–193 (2008)]。最后，修饰性糖皮质激素，如去氮皮质激素，一种泼尼松龙的噁唑啉衍生物，具有抗炎和免疫抑制活性，为治疗提供了更多的选择。去氮皮质类固醇引起的骨质疏松症和生长迟缓的严重程度似乎低于其他皮质类固醇激素[Pediatr. Nephrol. 14, 682–688 (2000)]，因此已被用于儿科患者(如Duchenne肌营养不良症或炎性关节炎患者或器官移植后的患者)。然而，达到或维持同等抗炎效果所需的剂量通常高于预期，这可能会影响其安全性优势[BMC Pharmacol. Toxicol. 18, 1 (2017)]。 糖皮质激素对骨折风险的真正影响是复杂的，因为经常同时存在其他的骨折风险因素，包括糖皮质激素治疗所针对的基础疾病。因此，高龄[J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 1671–1677 (2009).]、低BMI[Calcif. Tissue Int. 61, 377–381 (1997).]、低骨密度（BMD）[ Osteoporosis (eds Marcus, R. et al.) 1191–1223 (Academic Press, 2013).]、既往骨折史、吸烟、过量饮酒、频繁跌倒和髋部骨折家族史都会影响使用糖皮质激素时的骨折风险[N. Engl. J. Med. 365, 62–70 (2011)]。此外，潜在的基础炎性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、炎性肠病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、哮喘、慢性阻塞性肺病和其他呼吸系统疾病也可能增加骨折风险[Osteoporosis (eds Marcus, R. et al.) 1191–1223 (Academic Press, 2013).]。直接疾病影响的最佳证据可以在类风湿性关节炎的环境中看到的，以致于类风湿性关节炎作为一个独立的风险因素被纳入FRAX风险评估工具[ Assessment of osteoporosis at the primary health care level.WHO, 2007]。最后，个体对糖皮质激素的疗效敏感性和不良反应敏感性似乎受到糖皮质激素受体多态性[J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 5804–5810 (2005).]和11β-HSD酶活性[J. Bone Miner. Res. 17, 979–986 (2002); J. Bone Miner. Res. 16, 1037–1044 (2001) ]的影响。 发病机制 对骨细胞(bone cells)的影响 GIO的病理生理机制主要表现为长期持续的骨形成受损或减少，以及在初始阶段(开始治疗后的第一年)骨吸收增加。糖皮质激素抑制成骨细胞生成，促进成骨细胞和骨细胞凋亡，同时延长破骨细胞的寿命[Curr. Rheumatol. Rep. 13, 233–240 (2011).]。在过去的几年中，在骨细胞和成骨细胞中自噬的作用及糖皮质激素的调节已经受到越来越多的关注[Cell Mol. Life Sci. 75, 2683–2693 (2018); J. Cell Physiol. 234, 3207–3215 (2019).]。 成骨细胞 糖皮质激素直接作用于成骨细胞的多条信号通路，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ2 (PPARγ2)[ Mol. Cell Biol. 16, 4128–4136 (1996)]、Kruppellike因子15 (KLF15)、CCAAT/增强子结合蛋白-α(C/EBPα)、脂肪细胞蛋白2 (aP2)[Acta Pharmacol. Sin. 39, 633–641 (2018)]和经典Wnt信号通路[Biochem. Biophys. Res. Commun. 329, 177–181 (2005).]。糖皮质激素上调PPARγ2、KLF15、C/EBPα和aP2，导致多能前体细胞优先分化为脂肪细胞而不是成骨细胞，从而减少成骨细胞的数量。在WNT-βcatenin蛋白信号通路中，糖皮质激素增加硬化素和其他通路抑制因子的表达，同时以时间依赖和剂量依赖的方式抑制WNT16的表达，这也导致成骨细胞生成减少和骨量丢失[Sci. Rep. 8, 8711 (2018); Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 314, E597–E604 (2018). ]。糖皮质激素还通过转录后机制增加成骨细胞间质胶原酶(降解I型胶原的酶)的合成[J. Biol. Chem. 270, 26607–26612 (1995).]。此外，糖皮质激素以剂量依赖的方式影响成骨细胞自噬[J. Cell Physiol. 234, 3207–3215 (2019).]；在低剂量或生理剂量下，糖皮质激素似乎诱导自噬并维持成骨细胞的活力和功能。然而，高于生理剂量水平会抑制这一过程，导致成骨细胞相关基因表达受损和凋亡增加[Mol. Med. Rep. 17, 4307–4316 (2018); Int. J. Mol. Med. 41, 800–808 (2018) ]。 在成骨细胞和骨细胞中，可以观察到NOTCH受体介导的信号通路的复杂效应。糖皮质激素增加NOTCH的表达，导致编码抑制转录因子如HES和HEY等NOTCH靶基因的表达增加，这可能导致成骨细胞功能受损，减少骨形成[Endocr. Rev. 37, 223–253 (2016).]。相反，糖皮质激素通过降低转录来减少HEY的表达，这种作用实际上可能在糖皮质激素的生理浓度下维持或增加骨量[ J. Cell Biochem. 119, 6016–6023 (2018). ]。 核因子受体激活剂-kB(RANK)-RANK配体(RANKL)-骨保护素信号通路也受糖皮质激素的影响。在成骨细胞和骨细胞中，糖皮质激素增加RANKL的产生[Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 311, E587–E593 (2016)]，降低骨保护素mRNA的转录[Endocrinology 140, 4382–4389 (1999)]。巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)是一种来自成骨细胞的旁分泌因子，可增加破骨细胞的分化和活性，在糖皮质激素的影响下也表达增加[Endocrinology 139, 1006–1012 (1998)]。 破骨细胞 由于糖皮质激素对成骨细胞的作用，糖皮质激素诱导的RANKL与骨保护素比率的增加,促进破骨细胞的分化和成熟而导致骨吸收的增加。这种机制以及对白介素-6[Eur. J. Endocrinol. 154, 745–751 (2006)]和干扰素- β[J. Biol. Chem. 278, 44667–44674 (2003).]表达的其他影响，可能是糖皮质激素治疗初期患者的骨吸收短暂增加的基础。然而，糖皮质激素对破骨细胞功能的长期影响尚不清楚；几项研究表明，糖皮质激素可以破坏破骨细胞细胞骨架，导致破骨细胞活性降低，但延长了破骨细胞的寿命[Clin. Exp. Rheumatol. 33, S37–S39 (2015).]。 骨细胞(Osteocytes) 现在已经明确，骨细胞在调节骨重建和机械应力以及激素信号调节成骨细胞和破骨细胞的活性方面起着核心作用[Endocr. Rev. 34, 658–690 (2013)]。除了糖皮质激素诱导骨细胞凋亡之外，还发现了其他一些效应[J. Bone Miner. Res. 19, 479–490 (2004).]。例如，糖皮质激素可以改变骨细胞腔隙周围骨组织的弹性模量[ J. Bone Miner. Res. 21, 466–476 (2006)]。骨细胞-小管网络中流体流动的中断也可能导致周围骨骼的应力特性改变[Am. J. Physiol. 221, 669–678 (1971)]。此外，糖皮质激素诱导骨细胞产生硬化素[Arthritis Rheum. 58, 1674–1686 (2008)]和Dickkopf相关蛋白1 (DKK1)[Endocrinology 149, 1793–1801 (2008).]，通过抑制WNT信号传导影响成骨细胞功能。此外，骨细胞的凋亡与骨骼系统血管、血管生成、水化作用和骨强度[ Aging Cell 9, 147–161 (2010). ]等减少有关，这些都是导致骨折风险的潜在机制，甚至发生在骨密度明显丢失之前[N. Engl. J. Med. 354, 2250–2261 (2006)]。糖皮质激素改变骨细胞自噬的潜在作用机制仍不清楚[Cell Mol. Life Sci. 75, 2683–2693 (2018).]。 综上所述，糖皮质激素对骨细胞的这些影响被解释了GIO的初始和长期阶段作用(图1). 来自现有成骨细胞和骨细胞的RANKL表达的初始刺激导致骨吸收增加和快速的骨量丢失。与此同时，成骨细胞生成的减少和成骨细胞和骨细胞凋亡的增加减少了骨形成，长期影响这反过来导致破骨细胞生成减少。 图1 骨细胞活性及 在健康状态和糖皮质激素暴露期间的调节 对骨代谢的间接影响 胰岛素样生长因子1 (IGF1)通过刺激I型胶原合成促进骨形成，抑制骨胶原降解和成骨细胞凋亡[J. Clin. Invest. 83, 60–65 (1989)]。然而，糖皮质激素抑制IGF1基因转录[Ann. NY Acad. Sci. 966, 73–81 (2002)]，这一作用可被甲状旁腺激素(PTH)逆转，因此为GIO治疗中使用PTH提供了潜在的依据。 钙稳态也受到糖皮质激素的影响。由于十二指肠活性钙转运蛋白表达减少，糖皮质激素的使用降低了肠道吸收钙的能力，这一改变不受维生素D状态影响[Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292, G92–G97 (2007)]。肾小管对钙的重吸收也被糖皮质激素抑制[Adv. Exp. Med. Biol. 171, 381–397 (1984)]，这些低钙刺激可能导致应用糖皮质激素的患者发生继发性甲状旁腺功能亢进。此外，糖皮质激素似乎也直接影响PTH的分泌，增加骨骼细胞上PTH受体的数量和亲和力可能会提高对PTH的敏感性[Endocrinology 134, 451–456 (1994)]。然而，虽然这种“甲状旁腺功能亢进症”状态可能导致初始阶段的骨量丢失，但它似乎不是长期GIO的主要因素[Osteoporos. Int. 18, 1319–1328 (2007)]，因为骨组织形态学计量研究表明，与甲状旁腺功能亢进症的骨转换增加相比，GIO表现为长期的骨转换减少。此外，经典GIO通常主要与松质骨丢失有关，而甲状旁腺功能亢进症与皮质骨骨量丢失关系更密切[J. Clin. Endocrinol. Metab. 87, 4033–4041 (2002)]。糖皮质激素还通过改变下丘脑生长抑素感受性从而抑制生长激素的分泌，抑制生长激素对骨的合成代谢作用[Front. Horm. Res. 30, 174–183 (2002).]。应用重组人生长激素(rhGH)治疗可增加糖皮质激素水平过高个体的骨重建[J. Endocrinol. Invest. 31, 38–42 (2008)]。最后，促性腺激素分泌可以被糖皮质激素抑制，导致雌激素和睾酮产生的减少和骨吸收的增加[Calcif. Tissue Int. 79, 129–137 (2006).]。 肌肉萎缩和跌倒风险 除了对骨骼健康的影响外，糖皮质激素对肌肉质量和力量也有不利影响，从而增加了跌倒的风险[Endocrinology 158, 664–677 (2017).]。糖皮质激素诱导肌萎缩的机制尚未完全明确，但似乎至少由于上调萎缩相关基因Atrogin1、MuRF1和MUSA1(编码E3泛素连接酶)，以及显著增加肌肉中NOTCH信号通路成分表达[Endocrinology 158, 664–677 (2017).]。当糖皮质激素水平过高时，也观察到肌原纤维蛋白降解增加[J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 108, 117–120 (2008)]。除了骨骼肌系统之外，糖皮质激素可以通过促进白内障的发展从而影响视力[PLoS One 11, e0166468 (2016).]。此外，糖皮质激素对情绪、认知、记忆和行为等方面有影响神经精神系统作用；这些肌肉骨骼系统以外的影响，可能会增加跌倒的风险[Am. J. Psychiatry 171, 1045–1051 (2014).]。 骨折风险评估 在开始糖皮质激素治疗后，椎体和非椎体部位(包括髋关节)的骨丢失和骨折风险会迅速增加，并随着治疗的剂量和持续时间延长而持续增加[QJM 93, 105–111 (2000).; . Osteoporos. Int. 13, 777–787 (2002]。虽然糖皮质激素治疗可以降低骨密度，从而增加骨折风险，但糖皮质激素对骨折风险的影响与骨密度无关，这一点已得到广泛认可[ J. Bone Miner. Res. 19, 893–899 (2004). ]。因此，单独测量骨密度并不是GIO骨折风险的最佳预测指标，糖皮质激素的使用本身已作为风险因素被纳入骨折预测工具，包括FRAX。尽管GIO的预防和管理指南已经广泛应用[Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017); Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017); Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012). ; Medicine 96, e5959 (2017); Br. J. Haematol. 185, 410–417 (2019).]，但长期口服糖皮质激素患者的骨质疏松症风险评估和管理似乎仍然不够[J Popul. Ther. Clin. Pharmacol. 21, e486–e504 (2014).]。 FRAX工具提供了主要骨质疏松性骨折(髋部、脊柱、腕部或肱骨近端)和髋部骨折的10年概率估计。该工具将糖皮质激素的应用与其他临床风险因素(如既往骨折史、父母髋部骨折史、类风湿性关节炎、吸烟、饮酒和其他继发性骨质疏松症的原因)与年龄、BMI和股骨颈BMD[Osteoporos. Int. 18, 1033–1046 (2007).]相结合。FRAX假定泼尼松龙的平均剂量为(每天2.5-7.5毫克或同等剂量)，因此可能低估了服用较高剂量患者的骨折风险，高估了服用较低剂量患者的风险。根据英国的数据，对所有绝经后妇女和50岁以上男性应用糖皮质激素的剂量进行了平均调整[Osteoporos. Int. 22, 809–816 (2011).]。简而言之，在那些暴露于低剂量糖皮质激素的患者中，主要骨质疏松性骨折的风险可降低约20%，髋部骨折的风险可降低约35%。对于每天大于7.5毫克的剂量，相应的风险可分别增加约15%和20%(表1)。鉴于糖皮质激素的使用可能与椎体骨密度的显著降低更密切相关，而不是与股骨颈骨密度的显著降低有关，因此也可以对这些部位的T值进行调整[Calcif. Tissue Int. 95, 428–435 (2014)]。 表1 糖皮质激素使用时FRAX-10年骨折风险的调整 治疗 如前所述，尽管认识有所提高，但加强GIO优化管理得到了广泛认可。例如，发现仅有四分之一的患者在开始糖皮质激素治疗时接受了适宜的针对骨质疏松症的诊疗[ J. Rheumatol. 40, 1736–1741 (2013) ]，而这种诊疗和关注不足在年轻患者(年龄<50岁)和男性患者中更为明显[J. Clin. Endocrinol. Metab. 97, 1236–1242 (2012). ]。这种“治疗缺口”似乎与欧盟(EU27)绝经后骨质疏松症的治疗相似，尽管GIO被认为是一个相当大的问题[ Arch. Osteoporos. 8, 136 (2013)]。 总体治疗 鉴于应用糖皮质激素是骨质疏松症最常见的医源性病因，GIO应被视为一种可预防的疾病。第一步应尽量减少口服糖皮质激素的使用剂量和给药持续时间。例如，吸入或局部应用糖皮质激素应优先于口服给药，在适当的情况下，可以考虑使用其他药物，如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤。应该记住，这些炎症疾病原发病也会导致骨质流失，选择适当剂量的糖皮质激素来控制原发病很重要，应充分考虑使用糖皮质激素的获益和风险。 如果糖皮质激素治疗是必要的，还应考虑预防GIO，包括在治疗早期即开始抗骨质疏松干预[Nat. Rev. Rheumatol. 11, 98–109 (2015)]。基线评估应包括骨折风险评估，包括骨密度和血清25-羟基维生素D、钙和肌酐水平。站立高度作为未来监测的基线，以及可能的脊椎骨折评估或脊柱X线检查[ N. Engl. J. Med. 365, 62–70 (2011).]，对于每天接受泼尼松龙≥7.5毫克或同等剂量的患者来说是应该进行的[Rheumatology 39, 1383–1389 (2000).]。服用糖皮质激素患者的骨保护干预阈值因国家和指南而异。在没有使用FRAX等工具进行绝对骨折风险评估的情况下，这种评估越来越被接受(例如UK[Osteoporos. 12, 43 (2017)]和US[Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017).]指南)，常用来指导干预的参数包括患者的年龄(例如≥70岁)、糖皮质激素的每日剂量和持续使用时间(例如，每天≥7.5毫克泼尼松龙或同等剂量的糖皮质激素，使用时间≥3个月)、骨密度T评分(例如，≤-2.5)和脆性骨折史[Endocrine 61, 7–16 (2018).]等。 治疗建议 在过去的几年里，已发布了多个关于GIO的指南:
国际骨质疏松基金会-欧洲钙化组织学会GIO指南工作组于2012年联合发布了绝经后妇女和≥50岁男性的通用管理路径如图2(Fig.2)所示[. Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012)]。在临床实践中，骨质疏松症的管理，特别是干预的阈值可能会有所不同，因为它取决于每个国家的卫生保健政策、资源、治疗可用性和成本。 图2 接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女和 年龄≥50岁男性患者的管理路径。 非药物治疗骨折预防 所有接受糖皮质激素起始治疗和长期治疗的患者均应充分评估，并就改善营养、降低跌倒风险[Clin. Endocrinol. 74, 547–550 (2011).]和其他生活方式干预的策略提出建议(大约每1-2年进行评估，如果发生跌倒，则更早)。应达到并维持足够的(膳食)钙摄入量(即每天700-1200毫克)[Endocrine 61, 7–16 (2018).]和维生素D状态(25-羟基维生素D血清水平≥20ng/mL；≥50nmol/L),必要时适当给予补充治疗。美国风湿病学会推荐每天服用1.0-1.2g钙和600-800IU维生素D[Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017).]。生活方式干预包括均衡饮食，体重控制在适宜范围内，戒烟，避免过量饮酒，以及针对患者进行规律的负重或阻抗运动锻炼[Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017); Nat. Rev. Rheumatol. 11, 98–109 (2015)]。 药物骨折预防 虽然没有证据证明对绝经后骨质疏松症有效的抗骨质疏松症药物对GIO骨质疏松症不起作用，但其降低骨折风险的有效性证据不如治疗绝经后骨质疏松症充分。这一问题很大程度上是由于对GIO的药物干预的评价是基于与治疗绝经后骨质疏松症相当的骨密度变化；骨折常不作为这些研究的主要终点[Osteoporos. Int. 19, 1247–1250 (2008).]。此外，考虑到基础疾病、患者年龄和共病的异质性，以及糖皮质激素的类型、剂量和持续时间的可变性，GIO背景下的研究设计是复杂的。 目前，治疗方案包括从抑制破骨细胞活性和减少骨转换的抗骨吸收药物(例如地舒单抗和口服及静脉双膦酸盐)到促进骨转换的合成代谢药物(例如特立帕肽)。总的来说，尤其是在使用糖皮质激素的高骨折风险患者中，应尽早考虑骨保护治疗，并且只要患者接受中或高剂量的糖皮质激素，就应继续全程骨保护治疗[Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017).; Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017).]。 双膦酸盐 双膦酸盐是GIO治疗中最广泛使用的药物，包括口服阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和静脉注射唑来膦酸被广泛批准用于这一适应症。即使在严格按照说明书服用的情况下，口服双膦酸盐的吸收率也很差(<1%)[Clin. Pharmacokinet. 44, 551–570 (2005).]，并且在同时服用含有钙、铝或镁的食物或饮料的情况下，其吸收率进一步减少[Clin. Pharmacokinet. 36, 315–328 (1999).; Drugs 61, 685–712 (2001).]。根据报告，上消化道不良反应的发生率增加，可能与给药说明描述欠清有关，而此类事件的发生似乎已经减少[Mayo Clin. Proc. 77, 1031–1043 (2002).]。此外，在一项大型数据库研究中，服用糖皮质激素的患者在口服双膦酸盐期间发生严重上消化道事件的风险似乎没有高于未服用糖皮质激素的[PLoS One 8, e73159 (2013)]。然而，口服双磷酸盐药物的依从性相当低，并且在出现上消化道问题的患者中更低[Bone Rep. 4, 5–10 (2016).]。 静脉注射的唑来膦酸是适合许多患者的一线药物，对存在胃肠道不良反应或依从性差的患者可能更为适合。唑来膦酸禁用于肾功能减退(肌酐清除率<35 mL/min)的患者，而其他双磷酸盐药物慎用于肌酐清除率<30 mL/min(利塞膦酸钠、口服和静脉伊班膦酸钠)或<35 mL/min(阿仑膦酸)[J. Bone Miner. Res. 28, 2049–2059 (2013).]。唑来膦酸最常见的副作用是流感样症状，这些症状通常是短暂的，可以通过标准治疗(如扑热息痛)得以控制[Expert Opin. Drug Saf. 6, 305–313 (2007).]。糖皮质激素的使用是否影响这种急性期反应的发生率尚不清楚，但一般来说，双膦酸盐的使用在GIO患者中通常耐受性良好，治疗组和安慰剂组之间不良反应报告的例数没有显著的统计学差异[Cochrane Database Syst. Rev. 10, CD001347 (2016).]。关于双膦酸盐和心血管不良事件之间潜在关系的临床证据存在矛盾[PLoS One 10, e0122646 (2015).; Chest 144, 1311–1322 (2013)]，其受益风险比在高骨折风险患者中可能是有利的。 多项临床试验研究双膦酸盐在GIO预防和治疗中的作用，大多数将阳性治疗与安慰剂(在补充钙和维生素D的情况下)[ N Engl. J. Med. 355, 2156–2157 (2006)]或其他阳性治疗药(如其他双膦酸盐[Bone 50, 289–295 (2012)]或特立帕肽[J. Bone Miner. Res. 28, 1355–1368 (2013).; N. Engl. J. Med. 357, 2028–2039 (2007)])进行了比较。一项Cochrane系统性回顾对双膦酸盐治疗GIO得出结论，双磷酸盐的治疗显著降低椎体骨折的风险，24个月的延长试验提供了更高可信度的临床证据[Cochrane Database Syst. Rev. 10, CD001347 (2016).]。然而，如上所述，其对在非脊椎部位骨折影响较小，且样本量较小，双磷酸盐对其他骨折的影响证据尚不充分。然而，流行病学研究表明双磷酸盐治疗是有益的。例如，基于瑞典国家数据库的回顾性队列研究报告表明，年龄≥65岁、接受过至少3个月口服泼尼松龙治疗(≥5mg/天)的患者使用阿仑膦酸盐，与未使用阿仑膦酸盐的患者相比，在1.32年的中位数时间内髋部骨折的风险显著降低[JAMA 318, 146–155 (2017)]。 在骨质疏松症的治疗中，双膦酸盐治疗的一些潜在并发症是双膦酸盐相关性下颌骨骨坏死和非典型股骨骨折。据报道糖皮质激素的使用也与两种并发症的风险增加有关，因此应充分考虑这一特定患者群体的这些相关并发症[ Fundam. Clin. Pharmacol. 30, 450–458 (2016); J. Bone Miner. Metab. 33, 311–318 (2015).; J. Bone Miner. Res. 29, 1–23 (2014).]。接受糖皮质激素和双膦酸盐治疗的患者的颌骨坏死似乎比不使用糖皮质激素的患者发生得更早，严重程度更高[J. Oral Maxillofac. Surg. 68, 1055–1063 (2010). ]。因此，对应用糖皮质激素的患者应建议保持良好的口腔卫生，特别同时接受双磷酸盐治疗的患者。如果对非典型股骨骨折，特别是接受双膦酸盐治疗的GIO患者出现不明原因的大腿或腹股沟疼痛时，应考虑进行股骨影像学检查[s. Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012).]。 地舒单抗（Denosumab） 地舒单抗（Denosumab）是RANKL的人单克隆抗体，是破骨细胞发育和活性的重要调节因子，对骨质疏松症患者每6个月皮下注射给药一次。在一项为期2年的随机双盲临床试验中，对795名每天接受≥7.5mg口服泼尼松(或同等剂量糖皮质激素)治疗<3个月(开始治疗组)或≥3个月(持续治疗组)的患者进行了研究比较地舒单抗和口服利塞膦酸钠的有效性和安全性[Lancet Diabetes Endocrinol. 6, 445–454 (2018).]。在开始治疗组(地舒单抗vs利塞膦酸钠治疗比较:腰椎骨密度变化6.2% vs 1.7%，P<0.001，全髋骨密度变化3.1% vs 0.0%，P<0.001)和持续治疗组(地舒单抗vs利塞膦酸钠治疗比较：腰椎骨密度变化6.4% vs 3.2%，P<0.001，全髋骨密度变化2.9% vs 0.5%，P<0.001)中腰椎骨密度显著增加。这一差异与年龄、性别、绝经状态、种族、地域、基线骨密度T值和糖皮质激素剂量等无关[ Arthritis Rheumatol. 71, 1174–1184 (2019) ]。目前尚不清楚这一差异是否会平衡增加的骨折风险。 地舒单抗的一般耐受性良好。急性的潜在不良反应主要与低血钙有关，特别是在维生素D缺乏状态和肾功能异常的情况下；对于易发生低血钙症的患者，建议在每次应用地舒单抗之前和应用第一剂后2周监测血清钙水平[Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017).]。与双膦酸盐不同的是，停用地舒单抗治疗后，骨量会迅速丢失[J. Clin. Endocrinol. Metab. 96, 972–980 (2011); Osteoporos. Int. 28, 1723–1732 (2017)]，在几个月内恢复到治疗前的骨折风险水平[149]。对于高危患者，尤其是那些既往已有椎体骨折史的患者，停用地舒单抗可能会增加多发性椎体骨折的风险[J. Bone Miner. Res. 33, 190–198 (2018).; J. Bone Miner. Res. 32, 1291–1296 (2017).; Osteoporos. Int. 27, 1917–1921 (2016).; Osteoporos. Int. 27, 1929–1930 (2016) ]。因此，如果考虑停止地舒单抗治疗，应序贯其他抗骨吸收的治疗方案[Arch. Osteoporos. 12, 43 (2017).; Bone 105, 11–17 (2017) ]。然而，停用地舒单抗后最佳的双膦酸盐方案目前尚不清楚，相关研究仍在进行中[Bone 105, 11–17 (2017); NCT03396315 ; NCT03087851 ]。狄诺塞麦治疗期间的下颌骨坏死和非典型股骨骨折的风险似乎与双膦酸盐治疗期间观察到的风险相当[J. Bone Miner. Res. 29, 1–23 (2014).; J. Clin. Densitom. 20, 8–24 (2017)]。 特立帕肽(Teriparatide) 由于骨形成被抑制在GIO的发病机制中起着重要作用，骨合成促进剂似乎是一种首选的治疗方法。在一项随机、双盲、头对头临床研究比较了口服阿仑膦酸和每日皮下注射特立帕肽(20μg)，后者可以显著增加GIO患者的椎体和髋部骨密度。此外，在特立帕肽治疗期间，新发椎骨骨折的发生率显著降低[ N. Engl. J. Med. 357, 2028–2039 (2007); Arthritis Rheum. 60, 3346–3355 (2009)]。值得注意的是，腰椎骨密度的增加，而股骨近端的骨密度无显著变化，这一变化在数值上在接受高剂量糖皮质激素治疗(每天≥15mg)的患者中较低剂量糖皮质激素治疗患者差距更小[ J. Rheumatol. 37, 141–148 (2010) ]。 特立帕肽也具有良好的安全性。虽然在GIO患者接受特立帕肽治疗期间，血清钙水平的升高相当常见[Arthritis Rheum. 60, 3346–3355 (2009)]，但临床中,有临床意义的显著高钙血症少见[Clin. Cases Miner. Bone Metab. 13, 200–203 (2016); Indian J. Pharmacol. 44, 270–271 (2012). ]。使用特立帕肽的受限主要是因为费用比其他治疗方案高得多，以及每日皮下注射给药对依从性的潜在影响。高昂的费用导致特立帕肽在许多国家被用于骨折风险极高的患者(例如，开始使用高剂量类固醇的高龄患者，或骨密度非常低，或存在多发骨折史的患者)[Osteoporos. Int. 30, 1145–1156 (2019).]。然而，考虑到GIO患者的骨密度和椎体骨折的结果优于阿伦膦酸钠治疗，特立帕肽可被视为骨折风险极高的患者的一线治疗选择[98]。仿制药特立帕肽或其生物仿制药在近期可以获得，以及其他合成代谢药物，如阿巴洛尔（Alaloparatide）和罗莫索单抗（Romosozumab）在不久的将来可能问世，可以增加GIO患者应用骨形成促进剂的选择[ J. Endocr. Soc. 2, 922–932 (2018); N. Engl. J. Med. 375, 1532–1543 (2016); JAMA 316, 722–733 (2016)]。 监测骨保护疗法 GIO患者的骨保护治疗目标是降低骨折风险。由于降低骨折风险很难评估，在GIO中监测骨质疏松症治疗的目的是确保其粘附性和依从性，以确定有无不良反应或治疗不充分，以决定是否需要转换治疗方案，或者在治疗可能中断的情况下是否仍有足够治疗效果。由于GIO的骨丢失率在糖皮质激素治疗的前12个月最高[ Bone Miner. 8, 39–51 (1990). ]，基线和1年的随访监测骨密度，特别是在高剂量糖皮质激素治疗时，对于评估治疗效果是适宜的[Semin. Arthritis Rheum. 29, 228–251 (2000).]，随后应在适当的时间间隔(例如，每2年)进行一系列骨密度测量评估[Calcif. Tissue Int. 91, 225–243 (2012).]。当怀疑发生椎体骨折时，无论是身高缩短还是有背痛等临床线索，重复进行脊柱影像学检查(例如，椎体骨折评估)应与骨密度测量相结合。在绝经后骨质疏松症患者中，骨转换标记物在评估抗骨质疏松症治疗的效果时具有确切的作用[Clin. Chem. Lab. Med. 49, 1271–1274 (2011)]。在GIO的特立帕肽治疗期间，血清I型胶原氨基端前肽（PINP，骨形成标记物）和I型胶原羧基端肽(CTX；骨吸收标记物)的变化类似于在绝经后骨质疏松症中的变化[rthritis Rheum. 60, 3346–3355 (2009).]。有学者建议，在治疗3个月后，可以用血清PINP水平来评估对特立帕肽治疗的反应[Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012).]。然而，糖皮质激素治疗降低了血清PINP水平，因此对评估抗骨吸收治疗的无效。在这种情况下，CTX的血清水平可能更有用；然而，长期使用糖皮质激素时使用骨转换标记物监测骨转换的获益尚值得怀疑[RMD Open 1, e000014 (2015).; Osteoporos. Int. 17, 8–19 (2006) ]。 GIO治疗失败的定义类似于其他形式的骨质疏松症[Osteoporos. Int. 23, 2769–2774 (2012)]，即在治疗过程中发生了两次或以上的意外骨折，或骨重建标记物(CTX在GIO中)未被抗骨吸收治疗抑制，或骨密度继续降低。关于骨密度，一些指南规定了其阈值(例如，每年骨密度丢失至少10% [Arthritis Care Res. 69, 1095–1110 (2017).; J. Bone Metab. 25, 195–211 (2018).]，骨密度下降≥0.03g/cm2[Joint Bone Spine 81, 493–501 (2014).]，或骨密度丢失高于显著性变化(由骨密度测量的精度误差得出的阈值)[ Osteoporos. Int. 23, 2257–2276 (2012).])。治疗失败通常表明需要重新评估依从性，特别是口服双膦酸盐，以及转换治疗的可能性(从口服转到静脉或皮下给药，或从抗骨吸收治疗转为促进骨形成治疗)。 结论 糖皮质激素作为一种免疫抑制剂，在各种炎症疾病中得到广泛和成功的应用。长期或高剂量糖皮质激素的使用对骨骼有不利影响，导致GIO和骨折风险增加。虽然其发病机制复杂，但其机制涉及在使用糖皮质激素的初始阶段破骨细胞功能增加，随后由成骨细胞和骨细胞凋亡引起骨形成减少。GIO应被视为一种在很大程度上可以预防的疾病；策略包括最小化选择糖皮质激素剂量和治疗持续时间，结合非药物管理，如生活方式建议等。所有骨折风险增加的患者都应考虑药物干预，有良好的证据表明其可以预防骨量丢失，这意味着可以预防骨折，并具有良好的获益风险比。 |
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