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近日，美国特种作战司令部（U.S. Special Operations Command，SOCOM) 宣布，已经完成了一种 “抗衰老” 药物的临床前安全性和剂量研究，并正在为 2022 财年的后续临床试验做准备。通常来说，美国的财年从 10 月 1 日开始。 与 SOCOM 合作测试药物的是一家名为 Metro International Biotech（MetroBiotech）的公司，这家公司成立于 2013 年，由抗衰老专家、Paul F. Glenn 衰老生物学中心联合主任 David Sinclair 等人联合创办，公司顾问包括华裔生物学家蔡立慧等 9 位专家教授。 MetroBiotech 宣称，已经 “建立了世界上最全面的 NAD+ 前体专有产品组合 ”，使命是 “让生命更长，更健康”。 SOCOM 发言人 Timothy A. Hawkins 表示，如果此次临床试验能够证实该药物可以通过改善由于年龄增长带来的机能退化问题，实现提高耐力、快速修复等效果，那么将有助于部队作战准备的提升。 为什么是 NAD+？ 根据现有信息，此次测试的药物很可能是 MetroBiotech 的 MIB-626 管线，这是一种治疗衰老引发疾病的小分子药物。“小分子药物” 的定位使之与 “营养食品”“保健品” 区分开来。 MIB-626 是一种 NAD + 补充剂，它是以 NMN 和 H2S 为主要成分的混合物，MetroBiotech 称该混合物可提高 NAD + 水平，以达到延缓衰老的效果。 NAD+（nicotinamide adenine dinucleotide，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）是人体中非常重要的一种辅酶，主要在细胞中参与物质和能量的代谢，是细胞代谢的必要催化剂。 由于这一性质，NAD + 的水平会对线粒体的功能产生影响，而具有 “细胞能量工厂” 之称的线粒体功能正常与否影响着人体整体的状态。 具体而言，线粒体的功能受 Sirtuin 酶调节，尤其是其中的 SIRT1 和 SIRT3 两种酶，而 NAD + 的含量将直接决定 SIRT1 和 SIRT3 的活性。随着年龄增长，人体内 NAD + 的含量将呈现下降的走势，相应地会导致如线粒体功能障碍、炎症等相关疾病的产生，前面提到的与衰老有关的疾病就包括在内。对于大家熟悉的 “端粒学说”，NAD + 也具有激活端粒酶的性质，进而延缓端粒缩短的时间。但由于 NAD + 无法穿过线粒体外膜进入线粒体，因此，人们试图寻找通过增加 NAD + 前体化合物的方法来提升 NAD + 的水平，以实现线粒体功能的调节，改变相关疾病患者的身体状态。从 MetroBiotech 此前公布的管线图可见，MIB-626 为该公司主要的候选药物。不过，目前该公司官网暂时无法显示其在研管线相关信息。图丨MetroBiotech此前的管线（来源：公司官网）已有研究表明，改变 NAD+ 含量可对动物体代谢产生影响。2013 年，哈佛大学医学院遗传学教授、 Paul F. Glenn 衰老生物学中心联合主任 David Sinclair 在 cell 上发表论文结果显示，22 个月大的小鼠在口服 NMN 一周后，体内 NAD + 水平增加，且其线粒体稳态和肌肉功能相关的关键生化指标与 6 个月大的小鼠相当。这相当于人类身体机能从 60 岁到 20 岁的转变。图丨David Sinclair（来源：The Sinclari Lab）这一结果也被视为证实 NAD+ 的降低可以导致代谢功能障碍，相应的，人们认为，提高 NAD+ 水平能够 “对抗衰老”，这激发了更多研究人员对提升人体 NAD+ 含量的研究。同年，David Sinclair 以联合创始人的身份与其他几位合作者创办 MetroBiotech，从 NAD+ 补充前体研究出发，探索针对罕见线粒体疾病的治疗方案。此外，共同创办该公司的还包括威尔康奈尔医学院副教授 Anthony Sauve 等人，Sauve 领导的实验室研究方向为 NAD+ 激活的生化原理和酶活性调节、以及相关酶的设计和合成等。MetroBiotech 为生物技术公司 EdenRoc Sciences 的控股子公司，生命科学领域投资者 Edward Schulak 既是 EdenRoc 的创办者，同时也掌管着包括 MetroBiotech 在内的多家制药、基因研究等生命科学公司。目前，MIB-626 进度最快的适应症包括弗里德赖希氏共济失调（Friedreich's Ataxia，FA）和线粒体肌病（Mithchondrial Myopathy）。其中，FA 为罕见的遗传疾病，表现为神经系统损伤和运动障碍；线粒体肌病则为能量代谢导致的肌肉障碍疾病。据 clinicaltrials.gov 信息显示，MIB-626 针对 FA 的 II 期临床试验计划于今年 4 月 10 日展开，在 10 名患有弗里德赖希氏共济失调 (FA)，且无明显心力衰竭症状、左心室射血分数 ≥ 40% 的成年人体内对该药物的安全性和耐药性进行试验。 目前该试验的状态仍停留在 3 月 25 日，显示为 “志愿者招募中”。MetroBiotech 表示，Ⅱ 期临床试验 “一个关键的次要目标是测试 MIB-626 对患者心脏和骨骼肌生物能量学的影响。”另外，MetroBiotech 官网显示，公司已设计和合成了超过 100 种新型 NAD + 增强剂（enhancers）。延缓衰老不是爱美人士的专利，其背后更重要的是身体机能的提升或者说是维持现状。随着人口老龄化的发展趋势，与之而来的是社会问题日趋严峻，这也加快了科学家和企业家对解决衰老引发的一系列问题展开研究的步伐。据 360 Market Updates 今年初的市场调研结果显示，预防因年龄增长产生疾病的市场规模在未来 5 年将增长 55%，从今年的 846 亿美元扩增到 2016 年的 1308.7 亿美元。当然，在诺大的抗衰市场上，目标虽一致，人们走向目的地的路径选择是多样的。对于 MetroBiotech 所选的道路，老年生物学家、SENS 研究基金会联合创始人兼 CSO Aubrey DNJ de Grey 认为，“很可能会失败”。他说实际上 MetroBiotech 的思路反映了老年学的共识 —— 降低衰老引起的细胞损伤率。但他认为，这种尝试理清新陈代谢机制，并通过降低衰老引起的细胞损伤率，减慢新陈代谢产生损伤的速度，来推迟达到治病阔值的时间的方法是错误的，基本不会成功。与 MetroBiotech 不同，SENS 的抗衰方案从再生医学原理出发，在老化发生的水平上对老化损伤进行修复，从而预防和逆转与年龄增长相关的不良情况。从这两种思路之外，开发已有药物的新适应症在与衰老导致的疾病上也有所研究。其中，治疗 2 型糖尿病的药物二甲双胍为人们关注的焦点之一。2015 年，美国 FDA 批准了首个在人体中进行用二甲双胍靶向衰老的研究（Targeting Aging With Metformin，TAME)，试图证明二甲双胍可以通过延缓与衰老相关的疾病的发生，来减缓人体衰老的速度，这项试验将持续 5 年或 6 年。
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