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陈采霞 胡成欢 翻译 马新华 校对 摘要 自发性脑内出血是一种破坏性疾病，占所有类型中风的10%至15%；然而，它与不成比例的高死亡率和残疾率有关。尽管目前人们在这些患者的急性期管理方面取得了重大进展，但理想的手术管理仍未确定。外科血肿引流在理论上有很多好处，如预防肿块效应和脑疝，降低颅内压，减少血性脑脊液的兴奋性毒性和神经毒性。目前已存在几种手术技术，如开颅手术、减压性颅骨切除术、神经内窥镜、微创导管疏通术后溶栓。对于自发性脑出血，开颅手术是研究最多的方法，第一个随机对照试验可以追溯到20世纪60年代初。从那时起，已有大量的研究发表，其中包括两个大型的、设计良好的、论证充分的、多中心的、多国的随机临床试验。这些研究，即国际脑内出血外科试验（STICH）和STICH II，提示在自发性脑膜上出血患者中，早期手术去除脑膜内血肿与最佳医疗护理加必要时延迟手术相比，没有临床益处。然而，STICH试验的结果可能并不具有普遍性，因为患者从医疗护理到手术组的交叉率很高。如果没有这些高的交叉率，保守治疗的不利结果和死亡的比率会更高。此外，昏迷的病人和有脑疝风险的病人没有包括在内。在这些情况下，手术可能是救命的，这使得这些病人无法被纳入此类试验中。本文回顾了手术去除血肿的临床证据，以及其在降低死亡率和改善自发性脑内出血后的长期功能结局方面的作用。 关键词:卒中，脑出血，高血压脑出血，神经外科手术，STICH, MISTIE, Glasgow结局量表 引文 自发性脑出血(ICH)，即非外伤性出血进入脑实质和或脑室是一种死亡率很高的严重卒中类型。全身性动脉高血压和脑淀粉样血管病是自发性脑出血两种主要的危险因素。 而我们对这严重的神经学疾病的理解在过去几年里得到了发展，目前暂时没有特殊的治疗方法显示可以改善患者的临床结局。针对血肿扩张的治疗，比如大幅度降低血压（目标收缩压(SBP) < 140mmhg），氨甲环酸和重组活化因子VII的使用均未显示出对功能性结局的改善。 直观上，血肿清除术可能有治疗的潜力，主要是基于预防或纠正血肿及其血性脑脊液进入周围健康的大脑实质所致的急性效应的理论优势。然而，因为自发性脑出血的最常见部位是大脑深部组织，如基底神经节和丘脑等结构，手术过程中必须穿过较深的脑组织，可能会对健康的大脑组织造成医源性损害。此外，神经外科手术并非绝对没有风险和不良反应。手术后的并发症(如出血和感染)在这种临床情况下也非常常见，并且存在很高的发病率和死亡率。 目前有几种关于监测策略、清除血凝块和解除肿块占位效应的手术和侵入性疗法。对于自发性脑出血，开颅手术是研究最多的方法，但其他手术方法，如去骨瓣减压联合或不联合血肿引流， 图像引导立体定向内镜抽吸，微创导管溶栓后抽吸，也被尝试过。这些手术技术与最佳医疗管理相比，并不能改善临床结局。 然而，大的脑叶出血或血肿位于中后颅窝可能导致危及生命的大脑或者脑干疝气形成，这可能需要挽救生命紧急手术清除血肿。在这样的临床场景中，最好的医疗管理可能无法代替手术治疗，这导致了这些患者未被纳入随机临床试验。本综述对现有的有关ICH 外科手术治疗以及其降低死亡率和改善长期功能预后的可能性的文献进行了总结。 检索策略 在PubMed上搜索从最初开始使用“自发性脑出血”这一术语就发表的文章“自发性脑出血”[Mesh] AND“外科手术“[Mesh]，共检索到261篇文章。此外,我们详细审查了关于ICH医疗管理的最新指南的参考文献清单。作者的数据库也搜索了其他文章。 脑损伤的机制和脑出血后超急性期的处理 造成颅内血肿及其周围组织损伤的机制具有多重性和复杂性，其中包括血液进入脑实质的主效应和血红蛋白分解及其产物的次级效应。最初，有急性脑出血进入脑实质的直接影响造成脑组织内紊乱和占位效应。这些原发性脑损伤之后，大约三分之二的病人的脑出血会停止。然而，剩下的三分之一的病人，其血肿在前24小时继续扩张，这导致占位效应的加重，中线偏移，导致神经系统进一步损伤，不良结局风险增加。 脑出血的超急性处理的重点是保护患者气道、维持呼吸和循环的稳定，其次是防止血肿扩张。一些试图减少血肿扩张的治疗方法已经被研究，如早期激进性降压，氨甲环酸和重组活化因子VII的使用。重组活化因子VII的使用可以减少血肿扩张，但并没有减少死亡率或改善患者功能结局。同样的,氨甲环酸的早期使用与血肿扩张显著减少具有相关性，但并不能改善患者90天功能结局。急性期激进性降压对于减少血肿扩张的作用不大。然而,一个预先计划的从两个最大的降血压试验INTERACT2和ATACH-II试验中进行的患者个体数据汇总分析，表明在前24小时维持收缩期血压在120-130mmHg左右是安全的，并且可能与改善功能结局有相关性。 血肿的体积和位置是影响血肿本身预后的两个主要因素。血肿大于30ml与不良结局在统计学上具有相关性。结合血肿体积大于60ml且GCS低于8对于30天死亡率的预测率大于90%。急性脑出血体积大于150毫升通常会导致死亡，因为急剧增加的颅内压导致了脑灌注压低于临界水平。 发生在后颅窝(特别是小脑)的脑出血，无论血肿体积如何，都有可能危及生命。因为小脑幕下空间比幕上区更小。小脑幕下出血可引起急性第四脑室受压所致脑积水，也可导致脑干直接疝出。因此,后颅窝血肿清除术对于血肿较大、脑干压迫、脑积水或临床进展性患者可视为救生选择，尽管可靠数据仍有限。 除了最初的物理性影响和出血加重，还有血肿及其血性脑脊液导致的复杂级联事件的持续性影响（图1)。 大多数脑出血患者可能不需要手术。然而，对于早期外科手术清除脑实质内血肿有一个有益的假设。该获益是基于移除血块可恢复大脑结构，减轻占位效应，纠正或避免中线移位，以及通过降低颅内压改善脑灌注的假设。此外,血肿引流可以防止或者至少减少由于血红蛋白及其产物进入大脑的瀑布效应带来的有害影响，导致继发性脑损伤(图1)。但是，手术清除大脑血凝块也不是没有风险的。为了到达位于脑部深层结构的血肿，通常需要解剖较厚的健康脑组织，一般在全身麻醉下进行。此外,术后并发症，如出血和感染，在这种临床情况下并不少见，它们都增加了死亡率和不良结局的概率。 目前有几种手术方法，包括(a)手术用于脑室出血(IVH)管理和颅内压(ICP)监测的脑室外引流（EVD）置入术，(b)用于血肿引流(图2、3和4)的开颅术，(c)伴或不伴血肿引流的去骨瓣减压术，最后是(d)使用微创入路的手术(图5)。 用于颅内出血的管理的脑室外引流植入术 脑室内出血大约发生在45%的脑出血患者，它是不良结局的独立预测因素。脑室出血会干扰脑脊液的正常流动，这可能导致急性脑积水，在严重的情况下会导致颅内高压。急性脑积水患者因IVH或大量脑实质内血肿伴肿块占位效应及意识障碍(即GCS≤8)可能需要紧急放置EVD，这使得脑脊液引流和ICP监护得以实现。ICP和脑灌注压（CPP）的目标值在不同外伤性脑损伤患者中没有区别，均建议保持ICP<20 mmHg(在最新指南中为 22 mmHg) 和 CPP>60mmHg。 在重症患者中，大量的血液积聚在脑室系统会导致脑脊液引流受阻和频繁的导水管阻塞。因此，有人对改善血块清除的方法进行了研究。有一个III期试验，采用随机、多中心、多维度、安慰剂对照CLEAR III试验对比了对少量（即出血量小于30ml）自发性ICH患者及第三、第四脑室阻塞的IVH的患者进行小剂量脑室内注射(1mg/8H，至多12剂)重组组织纤溶酶原激活剂(r-tPA)与安慰剂(即生理盐水)。 研究人员被要求清除尽可能多的IVH，直至第三及第四脑室恢复通畅，或IVH占位效应减轻，或80%的脑室内凝块被移除;最多注射12剂r-tPA。脑室内血块体积采用半自动分割和Hounsfield阈值在核心实验室进行分析。 研究纳入了从2009年到2014年，来自73个地点的500名常规接受了EVD的患者。主要的良好结局被定义为6月改良Rankin量表(mRS)0-3分，在r-tPA和生理盐水组之间无显著差异（r-tPA组48% vs生理盐水组45%;风险比(RR)1.06(95% CI 0.88-1.28;p=0.554)。r-tPA的治疗与病死率下降11%相关[r-tPA 46例(18%)vs生理盐水73例(29%)，危险比 0.60 (95% CI 0.41-0.86)，p=0.006)，这导致处于植物人状态(即mRS=5)的患者比例增加了8%;[42例 (17%) vs 21例 (9%);RR 1.99 (95% CI1.22-3.26)， p=0.007]。并发症如脑室炎，有症状的出血和严重的不良事件在r-tPA组中并不高。 治疗组82例(33%)及对照组24例(10%)患者达到了终点，即80%的脑室内血块清除。一个预先指定的二级分析显示了在除去的血块数量之间[每个血块剩余(mL)，采用标准化AUC法测量)和mRS≤3[调整后OR 0.96(95% CI 0.94-0.97);p<0.0001),和病死率[调整后每mL时间加权血块体积的死亡HR为1.03(95% CI 1.02 -1.04);p<0.0001)具有显著的相关性。治疗无效的原因之一是干预组中有三分之一的患者达到了清除血块的目的。 因此，尽管血块清除量与提高mRS≤3(二次分析)机率之间有关联。第三或第四脑室阻塞的IVH患者脑室内r-tPA的使用与安慰剂相比并不能改善患者6个月功能结局(主要结局)，并且可能增加存活患者严重残疾的机率。 我们对使用双EVD置入，采用或不采用溶栓治疗，并联合脑室纤溶伴腰大池引流也进行了测试。前者采用或不采用溶栓治疗均提高了大量IVH (> 40 ml)的凝块溶解率。后者显著降低了IVH后脑积水对分流术的依赖。 另一种可能的治疗自发性脑出血后继发IVH的方法是采用神经内窥镜切除联合EVD植入进行血块清除。神经内窥镜是微创性的具有有较高血块抽离率和小比例手术并发症的技术手段。一项对11项研究（其中只包括5个随机临床试验）进行的meta分析发现，神经内窥镜+ EVD组在死亡率、IVH抽吸的有效性、良好的功能结果、以及对脑室-腹腔分流术的需求，均低于EVD +r-tPA组。然而,尽管有这些有趣的初步结果，但是神经内窥镜+ EVD植入治疗IVH的有效性仍不清楚。此外，因为目前公布的数据有限，目前没有明确的证据表明，在IVH治疗中，神经内窥镜检查与单纯EVD治疗之间的偏好存在差异。 开颅行幕上出血引流 虽然开放性手术对于自发性脑出血患者的治疗作用仍有争议，但开颅引流幕上血肿是大多数中心都采用最常见的策略，也是迄今为止研究最多的方法(图2、3、和4)。 第一项对照研究可追溯到20世纪60年代初，是McKissock和他的同事们报告的一项对180例患者进行的关于开颅血肿清除术与保守治疗的随机前瞻性对照试验。保守组46例(51%)，手术组58例(65%)患者死亡。作者“无法论证”手术对死亡率或 发病率的改善。此外，血压偏高的患者，他们因手术导致的死亡率与保守治疗相比更高。重要的是，这个早期的研究中，保守治疗并不意味着停止生命支持。McKissock及其同事表示:“我们想强调这一点，保守治疗不是“什么都不做”，它包括高标准的护理，持续的医疗监护，脑水肿和肺水肿等并发症的控制。”
几十年过去了，但开颅术对于血肿清除的作用仍然是一个热门话题。尽管有大量的研究被发表(表2)，其中包括两项设计良好、论证有力(在手术组中出现良好结局的10%的绝对增长)的多中心，多国的随机临床试验研究。 脑出血的手术治疗(STICH)是第一个论证有力的多中心，多国的随机临床试验，用来比较早期血肿引流和早期保守治疗的获益。从27个国家的83个中心收集了1333 名自发性幕上性脑叶出血或神经节血肿的患者，进行早期血肿清除(72小时内急性发作，24内小时随机化分组)或保守治疗 (即，最好的医疗护理和必要时延迟手术)。保守治疗组如有必要可以进行延迟血肿清除术，以防止延迟性神经功能恶化。 本研究的纳入标准包括:(a)经非增强CT证实的在最初症状出现后72小时内形成的自发性幕上脑出血;(b)血肿直径≥2cm;(c) GCS≥5;(d)临床的不确定性，也就是负责的神经外科医生不确定这两种治疗的临床获益。排除标准包括:(a)由血管异常引起的出血(例如:脑动脉瘤或动静脉畸形);(b)肿瘤或外伤所致出血;(c)后颅窝出血(即小脑出血或幕上出血延伸至脑干);(d)如果手术不能在24小时内随机完成;(e)如果患者在出血前有心理性或身体残疾。 主要结局是6个月时采用扩展格拉斯哥结局量表（eGOS，表2）进行结构化的邮政问卷调查和盲法对治疗分析进行评估得到的死亡或残疾。作者根据以下方程将患者分为预估的预后(好和差)的两组：预后评分=（10x入院格拉斯哥昏迷评分）-年龄（岁）-「0.64x血肿体积（ml）」 评分> 27.672分被用于良好预后的临界值。因此，对于根据上述方法评估的预后较差的患者若能达到eGOS=4-8分则认为其预后较好，而对于预测预后较好的患者能达到eGOS=5-8分则认为其预后较好。 6个月时，有51例患者(5%)失访。，手术组中122例(26%)患者vs118例（24%）初始保守治疗组患者(比值比0.89[95% CI 0.66–1.19] ,P=0.414)被评定为良好预后,因此没有在早期血肿引流组患者中发现在功能结局方面的总体益处。此外，两组患者的死亡率也相似[36%手术组vs 37%保守治疗组，OR0.95 (0.73-1.23)， p=0.707]。 我们对几个预先确定的亚组进行了治疗意向的分析，包括(a)年龄(< 65岁vs≥65岁);(b)血肿容积(< 50 ml vs≥50 ml);(c)GCS(≤8 vs 9-12 vs≥13);(d)出血的位置(脑叶vs基底节区/丘脑血肿，或两者兼有);(e)抗凝或溶栓相关性出血;(f)神经缺陷的严重程度;(g)预期的类型(开颅手术vs其他);(h)血肿侧(左和右);(i)距皮层表面的深度(<1cm vs≥1cm);(j)患者国家。早期手术在所有预先确定的亚组中未显示出任何好处，除了对于有浅表血肿的患者亚组中有可能获益的信号(绝对获益8%，0-15)，血肿深度和手术之间有显著的交互作用 (p=0.02)。 因此，第二项研究由同一组研究人员来验证早期血肿清除(在自发性幕上性脑叶出血- STICH II患者中行早期手术与初始保守治疗相比)可使距离皮质表面1厘米以内的浅表血肿患者获益的假设。这项研究也是一项国际性的、多中心的、前瞻性的、随机试验，但只纳入了血肿在距皮层表面1cm内的浅表血肿患者。患IVH ,血肿<10ml或> 100ml，昏迷的患者(即随机分组患者中运动GCS<5，眼部GCS<2)，及脑出血发作后入超过48小时入院的患者被排除在外。采用同样的策略来评估和选择上述的主要结局(即在预后评估基础上采用根据扩展的格拉斯哥评分进行的结构化邮政问卷评估的6个月的死亡或残疾)。 我们共纳入了27个国家78个中心的601例患者(307例在早期手术组，294在保守治疗组)，并进行了6个月的良好随访（601例患者中有589例(98.0%)的6个月随访资料可用）。早起手术并没有显示出功能结局的获益「手术治疗组中为62%的不良结果vs初始保守治疗组为59%，(绝对差异3.7% (95% CI−4.3-11.6)，优势比0.86 (0.62 - 1.20);P=0.367」 当STICH试验结果与一个对其他13项研究进行的meta分析相结合后(样本量为3366)，对于预测预后较差，延迟性临床恶化，或浅表性脑叶出血且无IVH的患者可能具有潜在的生存获益[OR 0.74 (95% CI 0.64-0.86;p<0.0001)]。然而，由于这些试验，在研究质量中存在较高的异质性(p=0.0002)，因为这些研究纳入了不同的患者群体和使用的手术策略多样化(例如，开颅手术，内窥镜手术，立体定向±纤溶酶原激活剂)，导致这些研究结果的有效性有限。 总之，两个最大的设计良好的，论证有力的比较早期开颅血肿清除术vs.初始保守治疗的随机临床试验未显示早期血肿清除的功能结局或死亡率受益(表1和2)。早期开颅血肿清除术不推荐作为幕上性ICH患者的常规治疗，尤其对于那些深部脑组织血肿和小的脑叶出血，并且保留意识水平的患者而言。然而,在危急情况下，颅骨切开血肿引流术是一个重要的救生措施，如大的血肿伴占位效应和中线偏移导致意识水平的改变时或由于血肿扩张导致延迟性神经功能恶化时。理想的可从早期手术中获益的病人仍然是确定的。 ICH的微创手术方法 开颅手术具有一定风险和并发症，因为它需要去除一个很大的骨瓣，和大脑组织的显露，剥离和回纳，以及到达血肿位置的操作(图4)。在这个过程中健康脑组织会受损。相反，对于该疾病的替代的方法已有研究，其中包括微创技术的使用，其理论优势是在整个血肿引流过程中的操作对正常脑组织造成的损伤较小(图5)。 在20世纪80年代，人们对微创手术进行了第一个对照试验研究，对内窥镜下血肿清除术和保守治疗进行了比较。在神经内窥镜术中，一个直径约为5至8毫米的内窥镜，附带一个微型高清摄像机，通过在颅骨上开的一个毛刺孔被置入颅内。神经内窥镜在正常脑组织中可导航到出血灶。一旦到达血肿部位，内窥镜可在液体或溶栓冲洗的辅助下将血凝块抽出。Auer等人最先报道了一项纳入100名自发性ICH患者的研究，这些患者表现为局灶性神经功能受损伴或不伴意识水平改变，脑血肿≥10ml，且在发病后48 h内接受了治疗。作者使用了一根坚硬的6毫米内窥镜管，用于持续冲洗血肿腔。作者使用一种保持在体温水平的，压力维持在10-15mmHg的，作者称之为“人工脑脊液”的液体通过一个通道冲洗血肿腔。然后,在常规时间间隔之后，血液和人工脑脊液混合物通过单独的内窥镜通道被抽吸出来。 脑出血后6个月后，采用类似改良Rankin量表对患者进行预后评估。手术组实现了较低死亡率 (42比70%，p<0.01)和较高良好结局率(40 vs. 25%， p<0.01)。然而,这些结果仅限于皮质下出血的患者，这些患者在围手术期意识清楚或表现为嗜睡。对于昏迷或昏睡的患者，壳核或丘脑出血的患者，手术均不能改善其临床结局。尽管这些有前景的结果是第一代内窥镜在无CT引导的情况下得出的，它们仍然需要在一个论证有力的随机临床试验中进行重复。 最近，Vespa博士和他的同事发表了ICES试验(术中计算机断层扫描引导下内窥镜脑出血手术)，这是一项由国家神经疾病和卒中研究所资助的多中心随机对照试验。该试验对CT引导下内窥镜下脑出血引流术的安全性和有效性进行了测试。该试验纳入了发病48小时内的幕上性脑出血的成人患者，其血肿体积> 20 ml，GCS评分 >5且NIHSS评分 > 5。14例患者接受了计算机断层成像引导的内窥镜手术，使得患者在发病29小时内血肿体积即刻减少了达到68±21.6%(四分位数范围59-84.5)。手术时程非常短[1.9小时(四分位数范围1.5-2.2小时)]，仅记录到了一例手术并发症(即围术期出血)。与MISTIE试验的保守治疗组相比，手术组在12个月时，采用mRS法，表现出了无显著性的良好结局(42.9% vs 23.7%，p=0.19)。然而，这项研究没有在评估功能结果和死亡率上论证较弱。 除了神经内窥镜检查，第二种ICH的微创手术方法是立体定向的或者在图像引导下在血肿内置入导管，随后是进行血肿内溶栓，最终目的是促进血肿溶解和引流。通常，导管将被留置在血肿内部，以便定期注射小剂量的重组组织型纤溶酶原激活剂(rTPa)进行血肿引流。 溶栓(MISTIE)后进行微创导管引流在技术上对于不同经验水平的外科医生来说是一个挑战。第二阶段的研究已经证明了理想的导管放置位置对于实现最佳血肿引流效果的重要性。为了保证导管置入位置的准确性和血肿引流的有效性，应用MISTIE技术进行研究需要统一的神经外科医师培训方案，以便医师在面对不同位置的血肿的多手术轨迹时可以选取最佳的导管置入位置(图5)。 这种微创技术似乎是安全的，可行的，有效的，可再生性的，它也与血肿体积和血肿周围水肿的减少有关。然而,最近随机对照试验的数据则显示，与保守治疗相比较时，该技术并没有显示出显著获益。 2期MISTIE研究是在26个横跨北美和欧洲的中心进行的随机的、对照性的、非盲法的2期试验。ICH且血肿体积≥20ml的成人患者被随机分配到保守治疗组和MISTIE +阿替普酶方案组(0.3 mg或1.0 mg每8 h，最多九剂)。根据研究方案，神经外科医生必须遵循一个10步的程序，最终的目标是将血块缩小到小于15ml。通过钻孔插入坚硬的套管，然后用10毫升注射器进行血块抽吸。当感受到阻力时，停止操作。此后，在图像引导下使用将硬导管替换为软导管，随后采用CT扫描确认定位。在导管置入后的至少6小时后，注射1毫升生理盐水稀释的0.3mg或1.0mg的阿替普酶，随后注射3 ml冲洗液，每8 h进行1次。注射阿替普酶后将导管夹闭1小时。当残留血肿≤15ml时，或已经注射完9次剂量的阿替普酶，或出现出血并发症时停用溶栓剂，出血并发症的定义为GCS评分的运动部分持续下降≥2分并伴有CT扫描证实的血肿体积增加。共纳入了96例患者(54例为干预组，42例为保守组)。30天死亡率[9.5% (95%CI 2.7-22.6) vs 14.8%，(6.6-27.1)， p=0.542]，有症状性出血率[2.4%，(0.1 -12.6)vs 9.3% (3.1-20.3),p=0.226),和颅内感染率[2.4%(0.1-12.6)vs 0% (0-6.6),p =0.438)在干预组和保守治疗组中没有区别。只有无症状的出血在干预组的发生率提高了[22.2%，(95% CI 12.0-35.6) vs 7.1%，(1.5 - -19.5)，p=0.051)]。 综上所述，根据一个大型随机性的、对照性的、非盲法的3期试验结合一项对微创手术联合溶栓治疗与保守治疗进行比较的meta分析来看，尽管比较安全，但微创手术并没有带来患者远期功能的获益(表2)。因此, MISTIE不能被推荐作为幕上性ICH的患者的常规治疗。 正在进行的微创手术试验 微创手术是一个备受瞩目的不断发展的领域。不同的技术，新型的设备和各种可供选择的方法都正在发展和测试中。水下立体定向颅内血肿抽吸(SCUBA)技术已经在一项纳入47例患者的队列研究中进行测试。因为SCUBA技术分两个阶段进行，第一个阶段是在干燥条件中进行，第二个阶段是潮湿条件下进行，它能让外科医生在血肿引流过程中观察残留的血块，也可以对可能出血的血管进行直接观察和电凝止血。这种技术与其他现有技术的比较研究尚未进行。 目前有几个正在进行的测试其他微创手术方法的优势的随机临床试验，如ENRICH试验(早期微创颅内血肿清除术)，INVEST（微创内窥镜手术治疗联合Apollo/Artemis治疗脑出血患者)和MIND（一项前瞻性，多中心性的Artemis - 一种微创的神经 组织抽吸装置，在颅内血肿清除术的作用的研究)。这些试验均使用了不同的纳入和排除标准。 什么是保守治疗 自早期研究以来，保守治疗表示的都是根据现有的最佳证据提供最好的医疗监护。Mckissoch博士及其同事表示，“我们必须强调保守治疗绝不是“什么都不做”，它包括高标准的护理，持续的医疗监护，脑组织水肿和肺部并发症的控制。”在过去的五十年里，我们对这种复杂疾病的认识得到了发展。目前可获得的最好的证据均已被总结在文件中，如《美国心脏协会/美国卒中协会关于自发性脑出血的管理指南》，《欧洲卒中协会(ESO)关于自发性脑出血的管理指南》，以及《紧急神经生命支持:颅内出血》。 尽管确实没有药物或治疗方法可以改善自发性脑出血患者的预后，但仍有强有力的证据表明脑出血患者应在专门的神经/神经外科重症监护病房接受治疗。入住神经重症监护室与住院时间缩短和死亡率降低具有相关性，也可能与神经功能结局改善相关。此外,将ICH患者转移到专门的神经重症监护中心似乎是经济合算的。 强调早期护理的局限性和早期撤除生命支持也很重要，因为不良预后的认知可导致较高的死亡率(即自我实现的预言)。因此,保守治疗应该意味着最初的积极的救治和ICU护理，如有需要，还可进行延迟进行手术血肿抽吸。 为什么ICH手术试验研究可能会失败? 1.脑出血的原发性损伤是不可能通过手术来治疗的。 2.需要紧急手术的神经外科病人很难招募。 3.理想的纳入试验的患者和手术的最佳时机是必须解决的问题，然而目前无定论。 4.在某些情况下，许多临床医生认为血肿引流是挽救生命的措施;因此,那些被认为能从外科手术中获益的患者未被纳入这些研究。 5.保守治疗组与手术组患者存在大量交叉，若没有患者从保守治疗组交叉到手术组，那么保守治疗组的不良结局率和死亡率将会更高。 6.研究设计的问题，样本量和被排除患者的数量的问题。 7.由于非常严格的纳入标准，患者的招募比较缓慢。一项基于人群的研究表明了这一点，只有很小比例的ICH患者符合STICH II试验的条件，即仅9.5%的脑叶ICH患者和仅3.7%的ICH患者仅无IVH。 特殊情况 抗凝剂相关性的颅内出血 抗凝药物的使用增加了抗凝相关性颅内出血的发病率，这也增加了血肿扩大，不良结局和死亡的风险。在这种临床场景中，逆转药物作用是至关重要的，特别是在手术前。 维生素K拮抗剂相关性颅内出血的治疗方法包括使用凝血酶原复合物加维生素K来快速逆转药效，其最终目标是在4小时内纠正国际标准化比值水平(保持INR < 1.3)。尽管口服抗凝剂与降低ICH风险有关，但直接口服抗凝血剂所致的ICH患者的治疗具有较大挑战性，因为它需要使用的特定解毒剂并不是所有地区都可获得。对于抗血小板药物相关性的ICH，并没有输注血小板的指征，除非准备行手术治疗。 神经危重症协会和危重症医学协会已经发布了一份逆转抗血栓药物在颅内出血中的作用的指南。此外，关于这一话题，Marek Mirski教授和Kuramatsu博士在《急性卒中的治疗》这些专题系列中，已经进行了全面的综述。 应该使用气动压缩装置进行静脉血栓的预防。一旦血肿在放射学上是稳定的且维持超过24小时，均推荐使用未分馏的肝素或低分子肝素进行药物性血栓预防。 一些患者长期口服抗凝剂的患者需要重新启动抗凝治疗，特别是那些有机械心脏的患者或者高危心房颤动的患者。恢复抗凝治疗的理想时机尚未确定。然而，当患者不恢复口服抗凝治疗时，其缺血性并发症明显增多。 昏迷(GCS评分<8)，中线移位，较大颅内血肿或顽固性颅内高压患者 伴或不伴血肿抽吸的去骨瓣减压术对昏迷且显著中线移位的，较大血肿的，顽固性颅内高压的患者可能有一定作用。然而,可获得的去骨瓣减压术的证据是基于III期研究的。 Fung等人在12例自发性ICH患者中评价了单独去骨瓣(150mm+硬膜成形术)不联合血肿抽吸术减压的效果。这些患者的中位血肿体积为61.3 ml(四分位数范围37-83.5 ml)，术前中位GCS评分=8(四分位数范围4.3-10)。这些患者均匹配了保守治疗对照组。去骨瓣减压术组有3例患者死亡，保守治疗组8例患者死亡。9例骨瓣切除术组患者6个月时仍有良好的预后，mRS为(0-4)。在顽固性高颅压患者中，无血肿引流的颅骨切除术也可带来获益。 也有学者对去骨瓣减压术联合血肿引流与颅骨切开血肿引流术进行了对比。Hayes等人在一项回顾性研究中比较了血肿清除联合或不联合去骨瓣减压术。在壳核出血的亚组患者中，10例患者采用去骨瓣减压术行血肿引流，与16例接受颅骨切开术行血肿引流的患者进行了比较。去骨瓣减压术组患者倾向于有更低的术前GCS (GCS < 8, p=0.019)。壳核出血的患者采用去骨瓣减压术显著预防了中线偏移的发生，并倾向于获得更好的结局。在脑叶ICH患者亚组中，有8例患者接受了血肿引流+去骨瓣减压术治疗，17例患者接受了颅骨切开术血肿引流。去骨瓣减压术组患者发生中线移位的可能性更大(p=0.022)，也更可能出现右侧出血(p=0.011)。在脑叶出血的亚组患者中并没有发现去骨瓣减压术带来的获益。 后颅窝脑出血的外科治疗 后颅窝脑出血，即出血发生于小脑或脑干，是一种严重威胁生命的ICH亚型，占ICH病例的5%-13%。幕下脑室非常窄而紧，极大地增加了由于梗阻性脑积水(由于第四脑室压迫)或局部占位效应压迫脑干导致神经系统功能受损的风险。无论血肿体积的大小，幕下性脑出血是死亡的独立危险因素。没有关于后颅窝脑出血的早期手术血肿清除联合或不联合枕骨下去骨瓣减压术与保守治疗的比较的随机对照临床试验。这样的研究不大可能施行。可用的治疗策略，如枕骨下去骨瓣减压术，EVD植入治疗脑积水，或保守治疗，均是基于三期研究。这些研究表明，小脑出血直径大于3cm，或者小脑出血压迫脑干可引起急性脑积水的患者，早期行手术治疗效果更好。“早”这个词在这个患者群体中很难解释，因为手术的时机目前尚无定论。 保留意识水平的患者(即，GCS为15或14分)伴小脑血肿直径< 3cm最初可以进行保守治疗。但是，在急性神经系统病情恶化的情况下(GCS≤13)，应施行紧急枕骨下颅骨切除术联合或不联合血肿引流术。 也有学者提出了其他的策略。Da Pian等人是第一批研究后颅窝脑出血手术治疗的学者。他们对22家意大利医院的205例（155例小脑血肿和50例脑干血肿) 患者进行了多中心回顾性研究。小脑血肿患者的死亡率为38%，而脑干血肿的患者死亡率为57%。对于小脑出血，除了由于第四脑室梗阻或IVH导致脑积水患者外，内科保守治疗优于外科治疗。脑出血后最初3小时的意识水平(即清醒患者)和血肿大小(<3cm)与更好的临床结局显著相关。对于脑干出血患者，最初意识水平的丧失和血肿大小为影响临床结局的主要因素，无论是否存在脑积水。93%最初失去意识的患者，和100%在发病3 h后昏迷的患者均出现了不良结局。据作者说: 对于脑干出血且血肿较小的患者，内科保守治疗似乎是最好的策略。对于更大的损伤(即> 1.8cm)，结果似乎是一致的，无论采用何种治疗方法，都是致命的”。 Kirollos等人开发了一个基于CT扫描结果中第四脑室的大小，结构和位置的评分系统。GCS≥13和第四脑室I级(正常)和II级(受压或扭曲)患者可以采用保守治疗。在存在神经功能恶化的情况下，即GCS < 13，有脑积水表现的患者，作者建议植入EVD，如果临床情况没有改善，随后进行血肿清除。第四脑室III级(完全消失)的患者，不管GCS评分如何，作者均建议行血肿清除联合CFS引流。 最近，Kuramatsu等人评估了小脑出血后外科血肿清除术对神经功能结局的影响。作者们根据在USA和德国64家医院进行的4项ICH的观察性研究，形成了一项患者数据的mate分析。主要结果是在3个月时获得良好结局(mRS=0-3)的患者比例。次要结果包括3个月时存活率，12个月时二分类法的功能结果(mRS 0-3 vs 4-6)。数据库中共有578例小脑出血患者，接受了手术血肿清除的152例患者根据倾向性评分与152例接受保守治疗患者进行了匹配。血肿清除与3个月时的功能结局改善不具有相关性(30.9% vs 35.5%， p=0.39)。然而，血肿清除与3个月和12个月生存率改善显著相关(78.3%vs 61.2%， p=0.001;71.7% vs 57.2%， p=0.008)。对于≤12ml的血肿进行外科血肿清除术被发现是有害的(良好功能结局下降30.6% vs 62.3%， p=0.003)。对于≥15m的血肿进行血肿清除术与生存率提高显著相关(生存率提高74.5% vs 45.1%， p < 0.001)，但并不能改善功能结局。 指南建议 根据美国心脏协会/美国卒中协会自发性脑出血治疗指南和欧洲卒中组织(ESO) 自发性脑出血的治疗指南，对于大多数自发性幕上性脑出血患者，血肿清除手术的获益尚未确定(IIb，证据级别A)，没有证据支持常规性手术(中等质量，弱推荐)。然而，对于GCS评分9-12分的患者(IIb类，证据级别C)，或迟发性神经功能减退患者，手术可能挽救患者的生命(中等质量，弱推荐)。 去骨瓣减压术联合或不联合血肿清除术可以降低壳核脑出血患者的死亡率，尤其是那些昏迷的，较大血肿导致中线明显移位，或者也适用于难治性颅内高压的患者(IIb类，证据级别C)。 关于微创入路手术的应用，即立体定向或内窥镜抽吸联合或不联合溶栓，其有效性仍不确定(IIb类，证据级别B)。 后颅窝出血伴急性脑积水，脑干压迫，或神经系统状况恶化的患者，应该尽快进行手术(I类，证据级别B)。 结论 早期开放性颅骨切开血肿引流术对脑出血患者的作用仍是人们研究和讨论的热点。以预防脑疝、控制颅内高压，避免或减轻血液及产物对周围健康脑组织的影响为基础，手术治疗似乎有其生物学上的合理性。然而，随机对照试验未能在死亡率或功能结局方面证明这一益处。在解读这些结果时，我们需要注意到，那些被认为可能从手术中获益的患者被排除在研究之外。在危急情况下，颅骨切开血肿引流仍是一种救生措施。此外,微创技术，如神经内窥镜或微创手术溶栓，尽管安全，但与远期功能结局改善并没有相关性。这些微创技术不推荐作为幕上性脑出血患者的常规治疗。 |
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