6月23日，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序附条件批准和记黄埔医药（上海）有限公司申报的1类创新药赛沃替尼片（商品名：沃瑞沙/ORPATHYS）上市，用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。这标志着中国大陆MET 外显子14跳变（以下简称METex14）患者终于有靶向药可用！
目前全球共有特泊替尼(Tepotinib)、卡马替尼(Capmatinib)和赛沃替尼（Savolitinib）三种MET靶向药获批，前两者已在国外上市。
认识MET外显子14跳变肺癌
来自不同国家的研究报道，METex14在肺腺癌中的患病率约为3%，高于鳞状细胞癌 (1%) 和小细胞肺癌 (0-0.2%)，但远低于腺鳞癌 (6%) 和肺肉瘤样癌 (9-22%)。在女性中也观察到METex14比例高于男性，METex14的患者通常年纪较大，不同研究报告的中位年龄为 71.4 岁至 76.7 岁。具有 METex14的非小细胞肺癌（NSCLC）似乎是一种高度侵袭性的亚型：大约 88.2%（34 例转移性疾病患者中）的METex14 NSCLC患者在多于一个部位发生转移，22.6%（在84 例患者中）METex14 NSCLC患者患有多灶性疾病。Gow等人的研究显示IV期METex14 NSCLC患者（n =18）的中位总生存期（OS）为6.7个月，与阴性驱动突变患者（n =210；11.2个月）相比无显着差异。Awad等人进行的另一项回顾性研究报道了 34例从未接受过MET抑制剂的IV 期METex14 NSCLC 患者，中位 OS 为 8.1 个月。
现有获批的METex14靶向药
METex14 NSCLC据报道免疫治疗效果不佳，目前针对性的靶向治疗药物为口服的TKI。现有获批的三种MET TKI既缺乏头对头研究，也缺乏对照性研究，所以疗效数据无法进行直接比较。从客观缓解率看，三种药物都在50%上下，比化疗要高，也比克唑替尼要高。
三种MET TKI不良反应都主要是外周水肿和胃肠道不良反应，但赛沃替尼要注意药物性肝损和超敏反应。
图一 克唑替尼（未获批MET适应症）、赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼治疗METex14疗效比较
特泊替尼是全球最早获批（2020年3月在日本）的MET TKI，研究人员在关键的 II期 VISION 研究 (NCT02864992) 中评估了特泊替尼的疗效和安全性，这是一项单臂、多队列研究，所有入组患者每天一次口服特泊替尼 500 mg。
根据队列 A 数据的初步分析，该队列纳入了METex14患者，截至 2020 年 1 月 1 日，99 例患者已被随访至少 9 个月。独立审查的 客观缓解（ORR） 为 46%（95% CI，36%-57%)。通过液体活检（ORR，48%）与组织活检（ORR，50%）确定突变状态的患者之间的 ORR 具有可比性。最常见的不良反应包括外周水肿、恶心和腹泻；外周水肿是最常见的 3 级或更高级别的不良反应。27.6%的患者出现与治疗相关的≥3级的不良反应，32.9%的患者需要减少剂量，11.2%的患者需要永久停药。
在2020年国际肺癌研究协会世界肺癌大会（WCLC 2020）上报告了最新结果。在 152 例患者中，其中 83 例接受过既往治疗，总体ORR 为 44.7%（95% CI，36.7%-53.0%），中位 缓解持续时间（DOR） 为 11.1 个月，中位无进展生存期（PFS） 为 8.9 个月（95% CI，8.2-11.2 ）。初治患者和既往治疗患者的 ORR 分别为 44.9%（95% CI，32.9%-57.4%）和 46.6%（95% CI，33.7%-55.9%）。
根据在 2021 年美国临床肿瘤学会 (ASCO) 年会上公布的研究结果，特泊替尼还证明了在 VISION 试验期间接受治疗的脑转移患者的临床益处。在属于队列 A 的 23 例脑转移患者中，根据 RECIST v1.1 标准，ORR 为 47.8%（95% CI，51.6%89.8%）。
根据 GEOMETRY Mono-1 研究 (NCT02414139) 的结果，卡马替尼 于 2020 年 5 月成为美国FDA 批准的第一个 MET 抑制剂，这是一项针对 MET 失调的 NSCLC 患者的多队列研究。
研究包纳入97 例具有 METex14患者，其中 69 例曾接受过 1 或 2 线治疗，28 例未接受过治疗。患者每天口服两次 400 毫克卡马替尼。
既往接受过治疗的患者的 ORR 为 41%（95% CI，29%-53%），未接受过治疗的患者ORR为 68%（95% CI，48%-84%），中位缓解持续时间（ DOR）分别为 9.7 个月和 12.6 个月。脑转移患者的ORR为54%。所有研究患者中最常见的不良反应是外周水肿、恶心和呕吐，主要是 1 级或 2级。外周水肿是最常见的 3 级或更高级别的不良反应。随餐服药不影响卡马替尼疗效且能减少胃肠道不良反应。
ASCO 2020虚拟年会报道一项中国的多中心、单组II期研究，该研究在患有不可切除或转移性的METex14肺肉瘤样癌的患者（PSC；n = 25）和其他类型的NSCLC患者（n = 45）中评估了赛沃替尼的疗效和安全性。入组的患者不耐受化疗或化疗无效。
PSC是一种罕见的NSCLC，其临床表现尤其具有侵袭性，且预后不良，通常对化疗有耐受性。赛沃替尼按体重调整剂量，体重≥ 50 kg和< 50 kg的患者每日剂量分别为600 mg和400 mg。
赛沃替尼显示出强大而持久的活性，在疗效可评估组中的ORR为49.2%，有脑转移患者缓解病例报道。中位DOR为9.6个月，中位PFS为6.9个月；PSC患者的PFS比其他NSCLC类型的患者短（分别为5.5个月和9.7个月）。此外，既往接受过治疗的组中的PFS（13.8个月）比初治队列（5.6个月）更长，这是因为初治队列中有更高比例（近一半）PSC患者。中位OS为14.0个月。
最常见的治疗相关不良反应包括外周水肿、恶心、丙氨酸和天冬氨酸转氨酶水平升高、呕吐和低白蛋白血症。25.7%的患者发生了与治疗有关的严重不良反应，包括肝功能损害、药物超敏反应和发热。1例患者死于肿瘤溶解综合征。14.3%（10例）的患者因不良反应而停止治疗（其中药物性肝损和药物超敏反应各2例）。总体而言，沃利替尼表现出有前景的抗肿瘤活性和可接受的耐受性。
耐药机制
MET的耐药机制包括MET基因二次突变，HGF扩增、EGFR扩增或突变、MDM2扩增、KRAS G13V突变、RASA1 S742*突变。目前获批上市的均属于Ib型抑制剂，MET基因的耐药二次突变高度重合，意味着很可能会交叉耐药，因此耐药后二次活检才能指导个体化治疗。
图二 不同MET TKI对不同的MET 外显子14 二次突变的半数抑制浓度（IC50），绿色为强抑制，黄色为弱抑制，红色为无效，目前获批的TKI均为TYP Ib型TKI
赛沃替尼的上市代表着中国MET异常患者又多了一种高效低毒的治疗选择，但这只是重要的第一步，后续仍需要更多类型的MET靶向药，如单克隆抗体（JNJ-372）丰富我们的武器库好多付不断变化的癌细胞。（目前JNJ-372正在开展相关临床，如果您是MET异常患者，有意愿入组临床，欢迎直接联系肺腾小助手咨询。）
参考资料：
1.Hatim Husain, MD. Expanding the Reach of MET-Directed Therapy. 2020 ASCO Virtual Scientific Program.
2.Jane de Lartigue, PhD. MET Inhibitors Find Their Niche in NSCLC. OncologyLive, Vol. 22/No. 12, Volume 22, Issue 12 Pages: 58-61
