|
终于和大家聊到了免疫治疗，由于免疫治疗相关的内容太多，我们分成两期来说。 今天讲解的内容分成四部分，我们从免疫治疗的分类和原理说起，之后有一些应用的经验。 如果大家上网查免疫治疗的定义会发现，免疫治疗涉及了人体疾病的很多方面，种类繁多，今天我们仅介绍和肺癌治疗相关的几类免疫治疗，有些已经应用多年，有些事当前的研究热门，还有些尚在研究起步阶段。 通过一些药物直接提升人体的免疫力，就是最传统的免疫治疗，相比于放疗、化疗、靶向治疗，还有手术，人们期待杀伤、去除肿瘤之外，还能找到一种“激活”自身抗癌机制的方法，但是一段时间之后，大家发现这个方法并不能独立成为治疗的主流，也就有了在体外解决免疫力的设计。 过继性细胞免疫疗法，也就是大家平时说的免疫细胞疗法或免疫细胞回输，顾名思义，免疫细胞体外分离培养之后，大量被人为刺激繁殖的免疫细胞再回输进人体内，让这些“人体扩招的士兵”去对抗肿瘤。这里面，有当前的两大热点，TIL和CAR-T。 TIL疗法是肿瘤浸润淋巴细胞疗法的英文缩写，同样，这个名字也比较好理解，本质上是淋巴细胞，哪种呢？具有肿瘤浸润功能（到抗击肿瘤一线的功能）的淋巴细胞。好士兵是战场上锻炼出来的，TIL疗法就是到肿瘤里面找有功效的“士兵”，通过分离肿瘤组织中的淋巴细胞，体外扩增再回输。相比于之前的CIK、NK疗法扩招了不少“吃空饷的”，TIL疗法在源头上起到了一定的选择性，但是仍然没有解决一个问题，在肿瘤组织中的淋巴细胞就一定是有识别肿瘤能力的吗？不是局部炎症吸引过来的吗？肿瘤细胞的异质性也是要考虑的问题。也就是说，TIL疗法现在仍然没有解决“精准地向肿瘤开枪”的全部问题。 CAR-T疗法是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法英文缩写，这个就比较难理解了，什么叫做嵌合呢？其实就是在T淋巴细胞上组装了一个能和肿瘤细胞表面抗原结合的识别抗体，抗体和抗原结合就达到让T淋巴细胞识别肿瘤细胞的目的，相当于给炸弹安装了激光制导系统。这个“安装制导系统”的过程就是CAR-T疗法的核心技术，其他和CIK、NK疗法差不多，分离不需要像TIL疗法那样依靠肿瘤组织，只需要分离血液中的T淋巴细胞就行，接下来进行“特工训练”，让每个T淋巴细胞都具有识别肿瘤细胞并且攻击肿瘤细胞的功能，然后扩增出很多倍的这些具有识别功能的T淋巴细胞，再回输。 那么，这样一个看似完美的治疗是不是就解决了所有的治疗问题呢？ 当然不是，这里面有几个关键点，从患者和技术角度来说，目前CAR-T疗法普遍选择多线治疗的患者，成功率目前还有待进一步数据验证。单从原理来说，肺癌的肿瘤细胞具有极高异质性，不仅要考虑一个患者体内的细胞异质性，还有不同患者之间，病理类型、免疫组化表达、基因变异类型的多样性，这样，CAR-T疗法岂不是需要给每个不同的类型单独设定“制导系统”才能让T淋巴细胞精确识别？另外，肿瘤细胞来自发生异常变异的人体细胞，抗原特征本就具有一定的相似性，CAR-T疗法的“制导系统”识别范围过窄会造成有效性不足，过宽又会误杀人体正常组织细胞，引起“免疫风暴”，造成严重的治疗副作用。 因此，这样一个全新的治疗方法，在异质性、多样性较为严重的肺癌中的研究一直不如血液系统肿瘤那样顺利，希望在稳步的研究中未来能有突破。 同样考虑识别问题的还有当前被广泛应用的免疫检查点抑制剂治疗。以至于大家习惯于讲免疫治疗的时候只说免疫检查点抑制剂治疗，那么这究竟是一种怎样的治疗呢？ 我们选择目前国内已上市的PD-1/PD-L1单抗来说一下免疫检查点抑制剂的治疗原理。 一部分患者的肿瘤细胞表面会产生一种叫做PD-L1的抗原性特征物质，同时，在T淋巴细胞表面又有PD-1识别功能，当肿瘤细胞PD-L1起作用或者T淋巴细胞PD-1识别起作用的时候，就会T淋巴细胞就会把肿瘤细胞当做“自己人”，从而不攻击肿瘤细胞。PD-1/PD-L1单抗的作用就是解除肿瘤细胞制造的T淋巴细胞通过PD-1/PD-L1机制产生的识别障碍，让T淋巴细胞“认清肿瘤细胞真实面目”，从而完成人体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。 但是，这里要注意，PD-1/PD-L1单抗的治疗，绝不是提高免疫力，仅仅是解除识别障碍，也不是药物本身的杀伤作用，而是借助人体原本的T淋巴细胞解决战斗。 目前的主要PD-1/PD-L1、CTLA-4单抗有这些。 同样，解决识别难题作为治疗原理的免疫检查点抑制剂治疗与CAR-T具有相似的缺陷。 肿瘤异质性和免疫检查点的多样性、免疫力（相对）不足、严重免疫相关副作用都需要考虑。总之，免疫治疗为肺癌的治疗提供了多一种选择，与化疗、靶向治疗等各种全身性药物治疗一起完善肺癌治疗的拼图。找到应用免疫治疗的合适人群，选择合适的时机，而不是一味地求新求贵，没有绝对的好的治疗，只有适合的治疗。
PD-1/PD-L1单抗的治疗绝不是提高免疫力，也不是药物本身的杀伤，而是通过解除T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别障碍，让T细胞攻击肿瘤。既然不是自身具有杀伤性作用，就需要借助人体自身正常的免疫力才能起到治疗的作用。 当免疫力崩溃（T淋巴细胞数量不足）的时候，PD-1/PD-L1单抗的免疫治疗很可能结果就会很糟糕。
前面我们也说到了，PD-1/PD-L1不是唯一的免疫检查点，还有很多其他的。
但即使查到了依赖PD-1/PD-L1免疫检查点发挥作用，免疫力就越高越好吗？ 当然不是。免疫力需要在一个适合的范围之内就可以，只有查到免疫力不足的患者需要提升免疫力，所谓“缺啥补啥”。
在提升免疫的方法中，首先要说“均衡的营养、正常的作息、适度的锻炼、良好的心情”这二十个字，看起来是废话，但是，我要问问看到这里的各位患者朋友，有谁在发病前做到这些了吗？确诊之后有刻意改变自己的生活方式和态度吗？ 副作用和并发症的处理也是尤为重要，否则，就没有“均衡的营养、正常的作息、适度的锻炼、良好的心情”的可能性，疼得睡不着的人怎么可能按时作息？化疗呕吐不控制怎么可能有充足的营养？ 免疫力相关的客观检查来自血检T淋巴细胞亚群，也可以从医生对患者状态的经验判断中获取是否免疫力低，目前可以提升免疫力的广告和谣言漫天飞，经过相关临床验证的药物只有两种。
关于“免疫治疗前和治疗期间不能用抗生素吗？”这个话题以及非常热闹了，说一说我的分析。大家看看这个来自Science的文章，为什么传播这么广呢？就是因为这是首个明确提出免疫治疗的不利因素有抗生素的文章，但是我们仔细看看，这个结论确切吗？用抗生素的这一组确实生存期低了，但因为什么低了？
我们在国内有印象，好像得什么病，只要住院就都离不开输液，连个没有继发呼吸道细菌感染的感冒都很容易拿到抗生素了，去药店买到抗生素也很容易，可是在欧美医疗体系里不是这样，这些使用了抗生素的即将免疫治疗的肺癌患者都是要有明确的细菌感染指征的，那么我就要问了，有感染和没感染，有抗生素和没抗生素，哪个影响了生存期？
如果想要分清楚两个变量哪个是关键影响因素，需要四个组才能分清，当然，这个设计只是理论上能够做到认定原因的，实际中并没有可行性，但是至少大家应该意识到，抗生素的使用不是免疫无效的确切因素。
同时，大家推断抗生素可能会干扰免疫治疗的理由是什么呢？ 近两年，另一项研究显示，肠道菌群多样性有利于提升免疫治疗的效果。 于是，就有了这样的推断： 抗生素的使用干扰了肠道菌群的多样性，肠道菌群的紊乱干扰了免疫治疗的收效，然后就在这个逻辑推导过程中认为抗生素一定会影响？
我们没证据确认，也不急于否认，但是即将或正在进行免疫治疗的患者朋友要知道两点： 当医生让用抗生素的时候，不要抵触，这是关键时候救命的； 使用抗生素的时候加上肠道菌群调节剂（药用的，不要买保健品）。 同时，还有提醒每一位观众朋友注意，即使在平时遇上一些小病，也不要动不动就主动要求输液。
看过了免疫治疗的一系列原理，我们由此得出的PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的有效性和什么有关呢？
首先要说是否注定免疫力无法对抗？驱动基因变异！ EGFR突变、ALK融合、ROS1融合、MET-14跳跃和高倍扩增已经确定是免疫治疗的明确不利因素，选择治疗的时候应该“一票否决”，不要让个例治愈给带跑偏了，小概率事件要是那么容易重复就不是小概率事件了。 随着靶向药的上市或临床试验的开展，RET融合和NTRK融合其实也已经显现出和靶向治疗更亲密，不应该盲目使用免疫治疗。 HER2突变或扩增、BRAF突变在肺癌中的发生率比较低，被纳入罕见基因的范畴，但是其他癌种里已经有很多成熟的靶向治疗经验了，尝试免疫治疗本身就是一件很冒险的做法。 九大驱动基因里，就当前判断来看，唯一不被认为是免疫的有害因素的是KRAS突变，但是选不选免疫治疗也要综合考虑其他因素，尤其是PD-L1免疫表达的结果，下一期我们会详细说。
PD-L1免疫表达结果用来筛选什么呢？当前肿瘤是不是依靠PD-1/PD-L1免疫检查点的识别问题“伪装自己”。注意这项检测虽然一些基因公司能做，但是不是用基因检测的方法，而是用肿瘤组织免疫组化（IHC）的方法，而且部分医院的病理科也能做。 合理选择免疫治疗的时机和次序，这个也是我们下一期肺腾讲堂要详细讲的。 最后就是要说，不要把免疫治疗放到最后再用，当免疫系统在治疗中或对抗肿瘤进展中没有及时自我修复，免疫治疗的使用时间可能已经在免疫力崩溃的状态中。还要注意的是放疗可能对T淋巴细胞的降低也是免疫治疗的负面影响。
下一期（第08期）我们将围绕着四个问题讲解。 同时，各位朋友如果还有什么其他想听的话题，欢迎文末留言或扫描下方二维码加入肺腾病友群在群内留言，我们下期再见。
|
|
|
