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【遗传】酪氨酸血症I型遗传学分析

 生殖医生崔向荣 2021-07-25

酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia, HT) 是酪氨酸( tyrosine, TYR) 分解通路上酶的缺陷导致血液中TYR增高所致, 根据酶缺陷种类不同分为三类: HT II型、HT II型、HT III型。三种类型的 HT 均为常染色体隐性遗传病。

、临床表现与诊断要点
酪氨酸血症(hereditary tyrosinemia,HT) 是酪氨酸(tyrosine,TYR) 分解通路上酶的缺陷导致血液中 TYR 增高所致,根据酶缺陷种类不同分为三类:HTⅠ型是最严重的亚型,又称肝-肾型酪氨酸血症,由FAH基因发生致病性突变致其编码的延胡索酰乙酰乙酸水解酶(fumarylacetoacetatehydrolase,FAH,主要位于肝肾组织) 缺陷, 导致延胡索酰乙酰乙酸(fumarylacetoacetate,FAA) 不能水解为延胡索酸及乙酰乙酸; HTⅡ,又称眼-皮肤型酪氨酸血症,是TAT基因致病性突变致其编码的酪氨酸转氨酶 (tyrosineaminotransferase,TAT,主要位于肝脏) 功能缺陷,使酪氨酸不能转变成4-羟基苯丙酮酸; HTⅢ型是HPD基因发生致病性突变致其编码的4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(4-hydroxyphenylpyruvatedioxygenase,HPD,主要位于肾脏) 功能缺陷,使4-羟基苯丙酮酸不能转化成尿黑酸。三种类型的HT均为常染色体隐性遗传病。目前国内报道多为HTⅠ型,且因酪氨酸血症I型临床病理表现多样,较严重,发病率高,而受到广泛关注。
酪氨酸血症I型发病率为约为1/100,000-1/120,000新生儿(OMIM:Mitchell et al 2001)。因其临床表现多样,估计少于50%的患者在其存活时被确诊。II型发病率约为1/250,000,III型罕见(Genetics Home Reference)。
遗传性酪氨酸血症Ⅰ型国内有个别报道。临床表现为呕吐、腹泻、呼吸困难、 黄疸、低血糖昏迷、抽搐以及结节性肝硬化及多发性肾近曲小管缺陷,后者常引起佝偻病与凡可尼综合征;急性多于3~8岁死于肝肾功能衰竭。部分患者可出现以严重出血倾向为主要表现的“肝病危象”,以痛性伸肌张力增高、呕吐和肠梗阻、肌张力和自残为表现的“神经危象”。未经治疗的患者通常于10岁前因肝衰竭、神经危象、肝细胞癌而死亡。Ⅱ 型可表现为血小板减少症、皮肤变黑;白内障、 智力缺陷等,无明显的肝肾损害,发病缓慢,寿命较长。由于遗传代谢病临床表现多样无典型性, 多诊断为婴儿肝炎综合征。随着医疗技术水平的提高, 代谢性疾病逐渐被医务工作者所认识, 对可疑病例在排除感染, 特别是巨细胞病毒、 乙肝病毒感染及胆道闭锁可能后做遗传代谢病筛查。诊断治疗越早, 结果越好。

高酪氨酸水平会抑制色氨酸(Trp)进出大脑的。

酪氨酸血症的治疗以低蛋白、低酪氨酸、低苯丙氨酸饮食为主,以减少酪氨酸的摄入从而减少异常的中间代谢产物。目前尼替西农对羟基丙酮酸加双氧酶抑制剂,4-HPPD) 作为新型治疗遗传性酪氨酸血症的药物通过阻止4羟基苯丙酮酸向尿黑酸转化,减少异常中间代谢产物如琥珀酰丙酮A、琥珀酰丙酮的产生,从而发挥治疗作用,该药能极大改善酸血症I型的预后。
二、遗传学分析

酪氨酸血症I型为常染色体隐性遗传(AR)。致病基因是FAH,位于常染色体15q25.1,包含14个外显子长约33kb(NM_000137.2)。已有几十种突变报导,依地区不同,热点突变的分析也不同。

当男女双方在FAH基因上均携带致病突变,则其后代有25%的患病风险。可选择自然妊娠(到具有分子诊断能力的产前诊断中心进行产前诊断)或辅助生殖(进行植入前遗传学诊断-产前诊断)。 
                     

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