【原】【综述】WHO 2021年中枢神经系统肿瘤分类:临床意义

《Neuro-Oncology》 杂志2021年6月 29日在线发表美国Brigham and Woman's Hospital and Harvard Medical School的 Patrick Y Wen 和the George Washington University的Roger J Packer撰写的综述《WHO 2021年中枢神经系统肿瘤分类:临床意义。The 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System: clinical implications 》（doi: 10.1093/neuonc/noab120.） 。

世界卫生组织(WHO)第五版中枢神经系统肿瘤分类(WHO CNS5)最近发表了，并由Louis等人在本期《神经肿瘤学Neuro-Oncology》杂志上进行了总结。这是基于2016年WHO中枢神经系统肿瘤的更新，该更新首次在对中枢神经系统肿瘤进行分类时纳入了分子数据和组织学数据，以及中枢神经系统肿瘤分类分子和实用方法信息联盟(the Consortium to Inform Molecular and Practical Approaches to CNS Tumor Taxonomy，cIMPACT-NOW)的后续工作。世界卫生组织(WHO)第五版中枢神经系统肿瘤分类(WHO CNS5)的肿瘤组合转换为生物学和分子学定义的更明确的实体，具有更好的自然史特征，以及引入新的肿瘤类型和亚型，尤其是在儿科人群中。最重要的是，这些更新的分类将使临床医生更好地了解特定CNS肿瘤患者的预后和最佳治疗。其还将允许更多同质人群的患者被纳入临床试验，促进对新疗法的评估。

对成人的临床意义（Adult Connotations）

WHO CNS5中一些最重要的变化涉及胶质瘤的分类，将主要发生在成人和主要发生在儿童的胶质瘤区分开来。对于临床医生来说，胶质母细胞瘤分类的改变具有最大的实际意义。以前，胶质母细胞瘤的诊断是基于微血管增生和/或坏死的组织学表现，包括IDH突变型(10%)和IDH野生型(90%)肿瘤，它们的生物学特性和预后非常不同。在WHO CNS5中，胶质母细胞瘤只包括IDH野生型肿瘤。此外,成人IDH野生型弥漫性星形细胞瘤没有胶质母细胞瘤的组织学特点,但有一个或多个3遗传参数(TERT启动子突变、EGFR基因扩增或整个染色体7组合获得和整个染色体10(+ 7/-10)缺失)也被归类为胶质母细胞瘤。在新的分类中，所有IDH突变的弥漫性星形细胞瘤都被认为是单一类型(星形细胞瘤，IDH突变)，并被分为2、3或4级。这些肿瘤的分级还将考虑其他分子发现，如存在CDKN2A/B纯合子的缺失，这将导致更差的预后。即使在没有微血管增殖或坏死的情况下，具有这些分子改变的IDH突变的星形细胞瘤的WHO CNS分级为4级。虽然将星形细胞瘤分离为IDH野生型和突变型肿瘤是一个重要的进展，它特别强调神经病理学实验室获得足够的分子检测和能够及时获得结果,以确定10%的IDHR132H免疫组化检测不到的IDH非典型突变的星形细胞瘤（10% of astrocytomas that have noncanonical IDH mutations that will not be detected by IDHR132H immunohistochemistry ）和能够识别有胶质母细胞瘤的分子特征的星形细胞瘤。付费者还必须了解这些分子检测的重要性，并提供足够的报销（Payors will also have to be educated on the importance of these molecular tests and provide adequate reimbursement.）。胶质母细胞瘤的诊断局限于IDH野生型肿瘤，会只允许在临床试验中研究更同质的人群。然而，IDH突变星形细胞瘤，特别是4级肿瘤，试验选择较少，因此为这一人群研发临床试验选择也很重要。

对儿科的临床意义（Pediatric Connotations）

WHO CNS5的儿科临床意义是重大的，最受欢迎的修改是将胶质瘤分为儿科型（pediatric-type）和成人型（adult-type），是考虑到它们已经确定的分子遗传差异。这些亚组很重要，但更有临床意义的可能是相关的常见分子遗传改变。在儿科低级别胶质瘤治疗计划中，分子谱的差异已经被接受，因为在正在进行的临床试验中，对患者基于特定BRAF突变和融合的肿瘤进行分离是一个公认的原则。另一个考虑是最近的认识，一些胶质瘤，如具有复杂组织学特征的毛细胞性星形细胞瘤（pilocytic astrocytomas with complex histological features），称为具有毛细胞特征的高级别星形细胞瘤（d high-grade astrocytomas with piloid features），除了影响预后的BRAF改变外，可能还伴有CDKN2A/B、ATRX等突变。根据与特征性遗传变化相关的不同组织学特征，对儿科型低级别胶质瘤进行亚分类，对于更好地了解它们至关重要，但对临床医生也具有挑战性。每种肿瘤类型可能需要不同的分子靶向措施，因此需要针对相对罕见的肿瘤亚型进行合理的临床试验。

对于儿科高级别胶质瘤，WHO CNS5也建立在2016年的分类模式上，该模式识别了有助于定义这些肿瘤的频繁的表观遗传变化。识别与神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)家族或其他遗传异常相关的婴儿型半球胶质瘤（infant-type hemispheric gliomas associated with neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) family or other genetic aberrations）是这一分类的重要组成部分，具有重要的治疗意义。

神经节细胞肿瘤（The ganglion cell tumors）和混合胶质神经元肿瘤（mixed glial-neuronal tumors）仍然是活动的目标（moving targets）。结合组织学和分子特征，可以更好地分类和理解这些肿瘤。如何将其转化为更有效的治疗还有待观察，但增加分子靶向治疗的应用无疑改变了儿科中此类肿瘤的治疗方法；特别是考虑到在儿童早期犹豫使用放射治疗（the hesitancy to utilize radiotherapy early in childhood.）。

根据组织学和分子特征，以及解剖位置，对室管膜肿瘤分类进行修改具有重要的意义。对于后颅窝肿瘤，这么做尤其有意义，因为特定的分子改变，如6q染色体缺失，根据存在该突变的后颅窝室管膜瘤的亚型具有不同的预测价值。尚不清楚改良室管膜肿瘤亚组对治疗方法的影响，这其中包括对某些亚组是否可以采用较不积极的手术（less aggressive surgery）、放疗或化疗。

WHO CNS5基于2016年WHO对髓母细胞瘤的分类，并包含了髓母细胞瘤的临床和生物学异质性。在2016年版中，3组和4组的髓母细胞瘤重叠被接受，最常见的髓母细胞瘤类型仍然是非WNT /非SHH类。SHH驱动的肿瘤仍然分裂为TP53野生型和TP53突变亚组，承认这两个与SHH相关肿瘤子集的预后不同。髓母细胞瘤肿瘤的分层报告，结合分子信息，仍然是分类的关键组成部分，是更好地概念化（conceptualize ）这些肿瘤的必要条件;现在确定了13个或更多的亚组。然而，它增加了对基于临床研究的分子学发生的挑战（it increases the challenge to develop molecularly based clinical studies）。如何基于治疗按生物学最好地将个体分裂的群体聚在一起仍是一项正在进行的工作（How to best cluster together individual splinter groups for biologically based therapy remains a work in progress）。识别生物学定义的群体的风险如此之小，以至于无法对其进行研究是切实存在的，而且必须与如果对分子不同的肿瘤进行同质化治疗，重要的治疗信号将丢失的可能性相平衡（The risk of identifying biologically defined groups so small that studies cannot be mounted for them is real and has to be balanced against the possibility that important therapeutic signals will be lost if molecularly different tumors are treated homogenously. ）。

非髓母细胞瘤胚胎性肿瘤（The non-medulloblastoma embryonal tumors ）仍然是巨大的治疗挑战。对于非髓母细胞瘤胚胎性肿瘤，除了可能的不典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤（f atypical teratoid/rhabdoid tumors）外，许多问题仍然存在，包括手术对生存的影响，是否需要局灶或颅脑脊髓放疗，化疗的应用，以及最有效的分子靶向治疗。显然，如果没有至少某种程度的生物学分离，就不太可能在研发更好的治疗方法方面取得重大进展。髓母细胞瘤和其他胚胎性肿瘤共有的一个问题是它们相对频繁的潜在种系异常（relatively frequent underlying germline abnormalities）。目前的分类没有考虑发生在患者子集的癌症易感综合征；以及，可能影响治疗反应和结果的种系畸变（germline aberrations that likely impact response to therapy and outcomes）。

显然，包括WHO CNS5在内的任何分类系统都必须被视为一项正在进行的工作，而这一更新既提供了巨大的机遇，也带来了治疗方面的挑战。在立即利用分类指导分子靶向治疗与基于不完整的生物学理解添加无效分子靶向治疗的潜在不利影响之间找到正确的平衡是一个巨大的挑战（Finding the correct balance between instantly utilizing the classifications to direct molecular-targeted therapy versus the potential detrimental impact of adding ineffective molecular-targeted therapies based on incomplete biologic understandings is a great challenge）。人们倾向于采用最新的、最受瞩目的治疗方法，尤其是在儿科，因为人们对改变在正常发育中至关重要的分子路径的影响缺乏详细的了解，这是一种必须谨慎应对的自然趋势(The natural tendency to jump to the newest, shiniest treatment is one that has to be carefully tempered, especially in pediatrics, given the lack of detailed understanding of the impact of altering molecular pathways crucial in normal development)。毫无疑问，未来关于癌症通路激活、脑肿瘤及其微环境的免疫学方面的信息，以及如前所述，这些肿瘤的潜在遗传倾向，将改变“分层”分类（No doubt future information concerning cancer pathway activation, the immunologic aspects of the brain tumor and its microenvironment and, as stated previously, the underlying genetic predispositions of these tumors, will alter “layered” classification）。要简化转化方面的挑战，要把一个矛盾的丹麦王子诠释成“笨人”还是“分裂的”，这才是问题所在!（To simplify the translational challenge, to paraphrase a conflicted Danish prince… “to lump or split, that is the question!”）。