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电视、电脑、平板、手机……我们都早已习惯被电子产品“沉浸式包围”的工作和生活方式，而在享受电子产品带来的便利性和娱乐性的同时，长时间的面对电子屏幕，正在侵蚀我们的视力。 6月6日是全国爱眼日，今年的主题为“视觉2020，关注普遍的眼健康”，旨在呼吁增强民众的爱眼护眼意识，加强预防、保健，认清视力损伤（VI，包括失明或视力下降）是一个不容忽视的问题。 VI患者通常生活质量较低，日常生活参与度低，行动力下降，家庭关系和社会角色受到较大的影响，就业机会渺茫，易发生恐惧、焦虑、脆弱、内疚、失去信心、愤怒、压力和自我认知问题，幸福感大幅下降，且与更高的死亡率和心血管疾病或抑郁症的风险增加有关。此外，由于交通障碍或医疗费用，患有失明或VI的人在获得治疗和护理方面也存在更大的问题。 同时，研究表明，患有终末期肾病（ESRD）和早期慢性肾病(CKD)的人群中，眼病和视力损害的患病率更显著高于非肾病人群，其中糖尿病性视网膜病变和老年性黄斑变性与CKD的关系最为密切。 让我们来看一例真实病例，类似的情况在临床并不少见. 病例简介: 中国女性，67岁，有糖尿病、高血压和血脂异常病史，且控制不佳，存在急性呼吸急促表现。蛋白尿：尿蛋白排泄>10g/d。临床诊断为进展性糖尿病肾病，并开始血液透析治疗。 患者报告阅读报纸越来越困难，并转诊眼科医生进一步评估，Snellen视力评分6/12。 视网膜检查显示中度严重的非增生性糖尿病视网膜病变(DR)，没有证据显示黄斑水肿。建议患者严格控制血糖和血压，6个月后安排眼科医生复查。 眼睛和肾脏在构造、发育、生理和病理机制上存在很多共通之处，提示肾脏和眼睛的疾病可能存在相互关联。例如，肾小球和脉络膜中的血管网络在结构上非常相似；内层视网膜和肾小球滤过屏障的发育途径也是相似的。CKD的病理机制也与眼部疾病类似，涉及到血管重构、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、炎症和氧化应激的发生。 近期，在AJKD上发表的一篇研究回顾了CKD患者中VI的患病率、CKD和主要眼部疾病类型之间的联系和相关的机制，并讨论了可能有效预防或缓解VI的应对方案。 VI的定义及主要原因 根据WHO的定义，视力损伤包括失明，即较好视力眼睛的最佳矫正视力<20/400；或低视力，即较好视力眼睛的最佳矫正视力<20/60。 2010年，全球所有年龄段的视力受损者估计有2.85亿人，其中3900万人失明。普通人群中VI的主要原因是未矫正的屈光不正和白内障，成年人中分别为43%和33%(表1)。白内障、DR、青光眼和老年性黄斑变性(AMD)是与年龄有关，是导致失明的主要原因。如果及早治疗，屈光不正、白内障和DR都是可逆的。 表1.视力损伤的病因、患病率、评估和治疗方案   图1. 正常和眼部疾病的眼底照片 (A)正常视网膜，(B)严重糖尿病视网膜病变 (白色箭头表示出血，黄色箭头表示棉绒斑)，(C)早期老年性黄斑变性 (黄色箭头表示玻璃膜疣)， (D)青光眼 (白色箭头表示加深的视杯)。 CKD患者VI的患病率 慢性肾功能不全的队列研究(CRIC)中,1904名CKD患者进行了全面的眼科检查，其中45%需要后续评估治疗，3%需要立即随访。另一项针对亚洲多民族成年CKD患者的研究报道，36.1%存在VI，84.7%存在眼部疾病，而非CKD患者中的比例分别为12.9%和54.3%。 此外，本研究还发现，随着CKD的严重程度的增加，VI的患病率也越来越高。 以医院为基础的研究还发现，CKD患者中VI和失明的发生率很高，而肾功能下降更严重的患者视网膜异常更严重，更威胁视力。 表2.CKD、ESRD患者视力损害相关的眼病患病率  格式 1 ( 16px, 粗体, rgb(255, 255, 255) ) CKD患者视力损伤原因 1.糖尿病性视网膜病变（DR） DR的定义是在糖尿病患者眼底检查中发现视网膜微血管病变，是糖尿病的常见并发症，也是中老年人群视力下降的主要原因之一。 早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)将DR的典型病变定义为微动脉瘤、出血、棉绒斑、视网膜内血管异常、静脉珠状、硬性渗出和新生血管(图1B)。 DR可分为轻度、中度、重度的非增生性DR，和增生性DR。视网膜上新血管形成代表增生性DR的开始。 目前，抗血管内皮生长因子(VEGF)可用于治疗糖尿病性黄斑水肿相关的视力下降。但对于增生性DR的严重视力损伤，推荐激光光凝治疗。 许多研究表明，DR和CKD之间存在相关性，且独立于已知的影响CKD或DR的因素，如糖尿病或高血压。 中度蛋白尿升高可用于预测DR的发展，而视网膜病变与较高的CKD发生率相关（肾小球滤过率(eGFR)的下降或血清肌酐水平的升高）。这些结果表明，DR和CKD都是涉及到微血管异常的进程。在CKD患者中，微血管视网膜病变和增生性DR在CKD G3-5期较G1-2期更为常见。  图2.眼病与CKD的关系及主要致病机制 多种机制可能参与了相关进程。 首先，炎症反应和内皮功能障碍是由血管紧张素II通过产生活性氧诱导的。在CKD和DR中均起到重要的推动作用。  图3.引发眼睛和肾脏微血管损伤,进而导致糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病的机制 第二个机制涉及晚期糖基化终产物(AGEs)。AGEs会造成细胞肥大、凋亡、并上调促炎标志物的。视网膜周细胞是氧化应激、钙化和细胞凋亡的毒性作用的主要靶点。有证据表明，CKD患者中的高AGE水平，可引起与糖尿病患者程度相当的视网膜病变。 第三种可能的机制与CKD中的维生素D缺乏有关。 研究认为，血清25OH维生素D可能通过抑制视网膜新生血管形成，而抑制增生性DR的发生。 第四，高浓度的半胱氨酸蛋白酶抑制物C,是早期肾功能下降的标志物,同时也与更高的DR风险相关，可能通过促进VEGFR驱动的血管生成机制而产生病理作用。 2.年龄相关性黄斑变性（AMD） AMD是一种进行性慢性视网膜病变，是全球范围内视力下降的主要原因之一。 在疾病的晚期，新生血管性AMD和地图样萎缩是视力丧失的2个主要的罪魁祸首。 早期AMD特征是色素异常和玻璃膜疣；晚期AMD的特征是地图样萎缩或新生血管性黄斑变性。 据报道，补充膳食抗氧化剂可以减缓疾病进展，对新生血管性AMD的治疗主要包括眼内注射抗VEGF药物。 在澳大利亚进行的一项基于人群的研究中，有中度慢性肾病的人比没有慢性肾病的人患早期AMD的可能性高3倍。在CKD患者中，与CKD G1期与CKD 2期相比，CKD G3期至5期是AMD的独立决定因素(OR1.79; 95%CI:1.00-3.20) 然而，最近有2项研究报道AMD和CKD之间不存在相关性，可能的机制涉及到补体因子H (CFH)基因的突变。在溶血性尿毒症综合征和膜性增生性肾小球肾炎的成年患者中，已发现存在CFH突变。而多个独立的全基因组关联研究发现，在CFH中具有遗传多态性(Y402H)的个体中，AMD的风险升高。 除此之外，其他报道也表明klotho基因产物可能在CKD的进展中发挥致病作用，并推测该基因可能与AMD的致病途径有关。 此外，维生素D具有抗炎和抗血管生成活性，因而维生素D缺乏会促进AMD的进展。 另外，载脂蛋白E参与视网膜细胞细胞膜的维护和修复，具有与AMD和CKD进展相关的遗传多态性。 最后，由于肾小球对产生自由基的含氮废物的滤过下降，会通过氧化应激加速动脉粥样硬化，造成巩膜和Bruch’s膜中的脂质沉积，进而引发渗出性AMD。 3. 白内障 白内障是晶状体混浊样改变，通常随着年龄的增长而发生。白内障有三种类型:核性白内障、皮质性白内障和后囊性白内障。可以进行手术治疗,并没有一致性研究结果支持CKD与白内障的相关性。但糖尿病是白内障的危险因素，晶体的尿素封存也可能导致慢性水积累和渗透白内障的形成。AGEs也可能通过氧化应激介导CKD与白内障。 4.青光眼 青光眼是一种视神经病变，具有典型的视乳头形态和视网膜神经纤维层缺陷，导致视野损害。可以逐渐进展到完全丧失周围视力，严重的病例还会丧失中心视力。唯一的治疗方法是降低眼压。 虽然青光眼的病理生理机制尚不清楚，可能的机制包括眼压相关的缺血机制和氧化应激。 首先，由于前房积液过多，房水中的尿素浓度增加可能会增加眼压。此外，毒性代谢物积聚在小梁网而阻碍房水流出。 其次，肾素-血管紧张素系统通过影响房水的产生和排出而在青光眼的发病机制中发挥作用。 第三，CKD加速动脉粥样硬化，与原发性开角型青光眼有关。 第四，CKD的进展增强了活性氧等氧自由基的生成，而活性氧自由基的积累被认为与青光眼的发病机制有关。 最后，促红细胞生成素具有抗凋亡、抗炎和保护神经的特性，CKD患者促红素减少，因此患青光眼的风险可能增加。 ESRD患者的视力损伤 CKD透析患者面临的眼部疾病和视力损伤风险更高。在透析患者中，眼疾病发展风险的增加可能与透析充分性、结膜、角膜、视网膜和黄斑的尿毒症状态以及ESKD患者常见的共病状态有关。 ESRD患者红眼病和其他眼部疾病，包括带状角膜病变，缺血性视神经病变，高眼压，视网膜脱离和视网膜出血的风险也较高。 此外，透析期间发生的生理变化也可能改变眼部疾病的进展，如青光眼。 有希望的是，从长期来看，HD可能改善糖尿病黄斑水肿，尽管这种作用可能仅限于一小部分患者。 1.眼内压改变 HD时可能发生眼压升高，随后降低。一些研究报道了由于血清和房水之间的渗透不平衡而导致的HD时眼压升高。 房水外流的代偿机制可以调节房水的流入和流出，从而调节眼压。 但这种代偿机制在青光眼患者或房角狭窄的患者中被削弱，导致这些患者在的眼内压升高风险风险更高。 2.视神经病变 视神经病变是透析患者的常见并发症，主要包括尿毒症和缺血性视神经病变。 视神经病变并不多发，但在透析患者中并不罕见，并可能导致永久性视力损失。透析过程中视力丧失的报道只有零星几例。 缺血性视神经病变分为前部、后部两种，分别累及视神经头和视神经其余部分。 前部缺血性视神经病变是最常见的类型，由动脉粥样硬化或血液粘度升高引起视神经的供血受损引起。其他的诱发因素包括低血压、贫血和突然/复发性出血。 3.渗出性视网膜脱离 渗出性视网膜脱离在透析患者中很少发生，但可导致严重的视力丧失，潜在机制可能与透析引起视网膜下积液的脉络膜毛细血管通透性改变有关。 4.转移性钙化(带状角膜病变) 对于CKD晚期和ESRD患者，转移性钙化可发生在眼睑边缘、结膜和角膜。 一项对94,039名接受维持性透析治疗患者的回顾性研究发现，与对照组相比，透析患者发生带状角膜病变的风险要高出11倍以上。随着CKD的进展，血清钙、磷水平升高，引起眼睑间结膜和角膜弓蛋白层的沉淀，发生带状角膜病变，视力降低。 有研究者认为，继发性甲状旁腺功能亢进引起的钙代谢紊乱导致的钙沉淀是其主要原因。 肾脏移植患者的眼病 肾移植受者的眼部并发症，包括白内障和青光眼，常与类固醇治疗后眼压升高有关。 激素性青光眼的潜在机制尚不清楚，但小梁网流出减少已被认为是眼压升高的主要原因。 一项综述估算，肾移植术后使用类固醇治疗的患者，白内障发生率为22%。 抗VEGF治疗与肾脏损伤 3例AMD患者报告抗VEGF治疗后出现尿蛋白排泄增加。然而，最近的一项随机试验中，抗VEGF治疗并未显著增加蛋白尿的风险。虽然没有确凿的证据表明VEGF抑制会导致肾功能下降，但眼科医生和肾病专家应该注意这种可能性。 眼部疾病的预防 应当鼓励CKD患者——特别是在透析的患者——进行全面的眼部检查。对于移植受者，应由眼科医生进行移植前检查，移植后也应定期进行视力评估、白内障筛查和眼压监测。 肾科医生需要了解透析中可能发生的急性眼压升高相关症状，如伴有恶心和头痛的视力模糊，并加强对有青光眼病史或最近做过眼部手术患者的重点监护。 透析后可能出现眼表改变，影响视力和视力检查质量，因此，应在非透析日或开始透析之前进行眼科学检查。 可采用局部降低眼内压作用的药物减少房水的生产(如β-blockers和碳酸酐酶抑制剂)或增加房水流出(如前列腺素类似物和缩瞳剂)，预防眼压升高，以防止视神经病变的发生及相关视觉功能的丧失， 其他的选择包括注射胶体溶液，增加胶体渗透压，延长血液透析时间，避免血液和眼室之间的压力差，以及对非糖尿病患者静脉注射葡萄糖。 高通量血液透析、血液滤过和尿素控制等透析方式的改良，可以保持更好的渗透平衡，也被建议用于预防HD期间的急性眼压升高。腹膜透析对于一些特殊患者不失为一种选择（比如可能因为HD导致眼压升高从而出现视力损伤的患者）。夜间间歇性腹膜透析已被证明可降低非青光眼患者的眼压。 透析患者中DR较为常见，HD的全身抗凝可能会引起视网膜出血。对于增生性DR控制不佳的患者，建议采用避免全身抗凝的透析方式，如腹膜透析或无肝素透析，以降低出血风险。 需要调整药物和透析处方以达到个体化治疗目标。 此外，改善社区环境、医疗保健和交通系统的综合公共项目对VI患者可独立生活行动至关重要。 结论 VI患者通常生活质量较低，日常生活参与度低，家庭关系和社会角色受到较大的影响，死亡、心血管疾病或抑郁症的风险更高。 而对于CKD或ESRD患者，慢性肾病的潜在危险因素，如糖尿病或高血压、与慢性肾病有关的代谢紊乱、尿毒症和贫血等，都可能导致VI在CKD患者中更为高发。 眼科疾病类型中，非增生性糖尿病视网膜病变（DR）和老年性黄斑变性(AMD)与CKD的关系最为密切。 并且，尽管慢性肾病患者中视力损伤高发，且造成患者的沉重负担，但目前并未在慢性肾病患者中推广眼科筛查。因此，应当建议推广CKD患者进行全面的眼部检查，并调整药物和透析处方以达到个体化治疗目标。 此外，医生应该意识到，透析患者可能会出现急性青光眼等急性眼部问题，对于有青光眼病史或近期做过眼部手术的病人，应当重点关注，或考虑转诊眼科医生，跨学科合作，确保CKD患者的最佳管理。 参考文献 Simon Nusinovici, et al.[J] Am J Kidney Dis.doi: 10.1053/j.ajkd.2018.12.047  |
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