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上一期内容，我们与大家分享了原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进临床表现、诊断等知识，本期内容对肾移植患者的三发性甲旁亢（THPT）、继发性和三发性甲旁亢的手术治疗、西那卡塞治疗继发和三发性甲旁亢内容进行分享，点击进行前文回顾~ 肾移植患者的三发性甲旁亢（THPT） 三发性甲旁亢的典型表现为，因持续SHPT或一个及多个甲状旁腺腺体仍自发性分泌PTH，导致即便在肾移植后，仍表现为持续性高PTH伴高血钙。 虽然大多数研究者认为移植后THPT定义为血钙升高，但部分研究者认为也将血钙水平正常的患者也纳入此分类。此外，不同的研究中纳入的患者通常处于肾移植后的不同时间段（从几个月到几年不等），而血钙和PTH水平呈动态变化，检测方式也可能发生改变，为THPT的诊断增加了挑战性。 据报道移植后2年THPT的发病率<30%，移植后4年约17%，但真正的发病率可能较低（5.6%或以下）。移植后发生THPT的预测因素包括持续的高血钙，过高的PTH水平(>1000pg/mL)，较长的透析年限，早期甲状旁腺切除失败，以及拟钙剂的使用（提示SHPT）。 移植后1年以上持续的高钙血症很难自行缓解。手术是治疗THPT的唯一明确的方案。THPT手术指征包括持续的（肾移植成功后6个月以上）症状性高钙血症、HPT并发症（移植肾失功、肾钙质沉着症、胰腺炎、病理性骨折、瘙痒、肌肉骨骼的病症、神经认知障碍或胃肠道症状），或明显增加PTH和/或血钙水平。 针对高钙血症的药物治疗，尤其是拟钙剂类药物，越来越多地用于THPT患者，但西那卡塞治疗THPT目前属于超适应症用药。 PTX是否会影响移植物失功，不同研究中的结论并不一致。上文提及的瑞典的研究未能证实PTX带来THPT患者的生存获益，而肾移植带来的矿物质代谢改善可能对患者死亡率带来更高获益。肾移植后必须对高钙血症加强监测，特别是在移植后第一年内，若患者诊断为THPT，则应考虑行PTX，以维持钙磷稳态。 继发性和三发性甲旁亢的手术治疗 SHPT或THPT患者的主要和区别在于患者是处于肾移植前或移植后。 SHPT患者PTX术后严重低钙血症等症状的发生率高于THPT患者。 同时，两类患者的甲状旁腺切除范围不同，文献表明，多达20%的THPT患者存在单腺瘤或双腺瘤，但移植前的SHPT的患者通常存在4个腺体增生，需要切除的范围更大。 ①术前影像学检测 由于SHPT和THPT患者需要双侧颈部探查，因此术前成像并不是严格必需的。腺体增生较易判别。然而多达32%的病人存在纵膈或其他隐蔽位置的异位甲状旁腺，最常见的部位是颈部胸腺，无法通过标准的颈部探查发现。因此，在探查时应考虑常规的经颈胸腺切除术。因此，一些外科医生建议术前检测是否存在异位甲状旁腺。然而，多数文献表明，同位素显像和超声对多腺体增生的敏感性不佳，识别纵隔异位甲状旁腺的敏感性仅为38%左右。因此，术前是否进行影像学检查由外科医生自行决定，但通常推荐采用颈部超声等方式同时评估是否伴发甲状腺疾病。 ②术中PTH监测 术中PTH监测可帮助外科医生判断是否所有自主分泌的甲状旁腺组织都已被切除。然而，肾衰竭患者PTH清除较慢，因此，通过计算PTH水平在一段时间内的下降水平而判断切除是否完成（如迈阿密方案），在移植前的SHPT和THPT患者中不太适用。实际上，在一些病例中，PTH水平较术前下降超过50%通常发生在术后半小时或更长时间后。有趣的是，一项研究发现切除后残余甲状旁腺肿块中的最终IOPTH水平与复发率之间存在相关性，切除最终目标PTH为100至250pg/ml，与大约2至3个正常甲状旁腺残余物相关。最终，是否使用IOPTH的决定是基于外科医生的偏好。 此外，因异位甲状旁腺的多发，探查时应考虑常规的经颈胸腺切除术。此外，PTX造成短时性和永久甲状旁腺功能减退症的发生率都较高，因此，手术时若条件允许应考虑冻存甲状旁腺组织。 在SHPT和THPT的手术治疗包含三种模式：甲状旁腺全切除(TPTx，切除4个腺体)、甲状旁腺次全切除术（切除3-3.5个腺体），以及全切+自体移植。每种手术方式都有利弊，均可改善血清生化指标，但在综合考虑复发率、发病率和预后等重要因素时，并无哪种模式占据绝对优势。一般来说，甲状旁腺次全切术和全切+移植的复发率在10%至30%之间，TPTx的复发率可能略低（0%至12%）。但全切+自体移植发生短暂性甲状旁腺功能减退的比例可能高于次全切除术，因为自体移植物可能需要几个月才能开始发挥功能，且易出现严重的低钙血症。自体甲状旁腺组织移植通常采用前臂移植，可减少颈部的再次手术，并可在局麻下进行。 ③术后护理 术后护理最大的挑战是如何处理常见的（发生率约32%）甲状旁腺功能减退症和严重的低钙血症，需要多学科的规程化方案以降低其风险。图2展示了一个围手术期方案，包括术前口服和静脉注射补充维生素D和术后口服、静脉注射及透析液中补充钙、维生素D，并且密切监测离子钙水平。  ④骨饥饿综合征和无动力性骨病 SHPT或THPT患者在PTX术后可能发生骨饥饿综合征(HBS)，及长期低钙血症。正常状态下，骨重塑通过破骨细胞介导的骨吸收、和通过成骨细胞介导的骨形成而保持平衡。高PTH导致破骨细胞活性升高、骨转换增加。PTX术后，PTH水平迅速降低，破骨细胞介导的骨吸收减少，骨矿化显著增加，表现为血清钙、磷和镁水平的长期下降。HBS通常通过补充钙和维生素D来恢复，但很少患者也会出现危及生命的严重低钙血症，如手足抽搐、呼吸窘迫、癫痫和心脏心律失常。 治疗HBS须以口服钙的形式积极补钙，如有必要，还应静脉注射葡萄糖酸钙和骨化三醇。高钙透析液是维持钙平衡的另一种手段。没有研究证据表明HBS发展的确切预测因素。一些研究表明，术前使用骨化三醇或双膦酸盐治疗可以降低HBS发展的风险。 积极补钙后仍存在的长期难治性的术后低钙血症，常见于无动力骨病的骨低转运状态下。无动力性骨病降低了成骨细胞合成胶原的速度，骨形成率随着骨重塑大大降低。因此，需要升高PTH水平，以维持骨吸收和血清钙水平。长期大量使用骨化三醇和西那卡塞等降PTH治疗可能促进无动力性骨病发生进展。PTX术后的低PTH水平及无动力性骨病可能引起严重、长期的低钙血症。外科医生应当注意防范，并将术后PTH值控制在50pg/ml以上。 西那卡塞治疗继发和三发性甲旁亢 西那卡塞是一种拟钙剂，与钙敏受体结合，提高其对钙的敏感性，进而抑制PTH的分泌，并随之降低血钙、血磷水平。在美国（与中国规格不同），西那卡塞的起始剂量为每天30毫克，滴定剂量使用，最大剂量为180毫克每天两次。西那卡塞常规用于维持性透析患者SHPT的治疗。儿童中使用的研究尚不充分，同时禁用于合并严重低钙血症的非透析的SHPT成年患者症。 使用西那卡塞不良事件主要包含恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应。另外可能导致部分患者出现低血钙及QT间期延长。有癫痫病史的患者服用西那卡塞应严格监测，因为低钙血症可以降低癫痫发作的阈值。 根据中国西那卡塞的说明书，初始使用西那卡塞或调整剂量时，需每周检测血钙水平，每两周检测PTH水平；维持期每两周检测血钙，每月检测PTH水平。当血钙水平下降低于7.9mg/dL或iPTH水平<150pg/ml时，停止使用西那卡塞。因iPTH水平<100pg/ml可能引发无动力性骨病。 多项研究已证实西那卡塞可提高患者达到KDOQI对于iPTH靶目标范围的达标率，另外带来降低骨转换，增加骨密度，减少瘙痒，减少骨折，改善内皮功能障碍，改善舒张功能障碍，改善血压等多种获益。 西那卡塞上市后，PTX的指征由为既往的药物治疗无效的高钙血症和/或高磷血症，低骨密度恶化，骨折风险增加，顽固性瘙痒，钙性尿毒症小动脉病和甲状旁腺结节性增生，变为在符合上述指征、且无法耐受西那卡塞或西那卡塞治疗效果不佳时再采用手术。西那卡塞的广泛应用极大降低了SHPT患者PTX的比例。 关于手术前是否应当停用西那卡塞，不同研究中的结果不一致。一项研究评估了术前使用西那卡塞对THPT手术患者影响，发现IOPTH下降幅度更大，术后HBS发生率增加，但治愈率或复发率没有差异，因此认为无需在术前停止用药。但药效学研究显示，单次服药后1至6小时内，PTH和磷水平下降，24小时后恢复到基线水平。PTH水平在48小时后显著增加，平均变化率为51%。基于这些结果，多数学者倾向于在手术前至少24小时停用西那卡塞。在手术期内继续使用西那卡塞的患者术后可能需要口服或静脉补充钙。 其他适用西那卡塞的情况包括无法手术切除的甲状旁腺瘤、或无法进行PTX手术的患者。肾移植术后，已完成甲状旁腺探查的持续性或复发性THPT也可使用西那卡塞。在应用西那卡塞治疗钙化防御的为数不多的案例中，西那卡塞可快速改善生化指标，可作为手术治疗的替代方案。 结论 目前，关于各种类型HPT的研究仍在不断进展。对于PHPT，甲状旁腺切除术仍是唯一的治疗方案，但其中NCHPT患者的手术指征尚不清晰，需要纳入多学科方案，并考虑患者的治疗期望，以制定治疗方案。。 对于药物治疗无效的进行性SHPT患者和肾移植后的THPT患者，可进行PTX治疗。肾移植后6个月血钙水平无法恢复正常的患者，可考虑早期进行PTX介入。对于SHPT和THPT患者，PTX在治疗及预防复发方面会带来获益，但同时应当谨慎术后PTH过低带来骨饥饿综合症的风险。 最后，多项研究已证实西那卡塞在SHPT和THPT患者中的获益，应用前景广泛。在药物治疗效果不佳，或无法获得西那卡塞治疗的患者时，PTX仍是重要的治疗手段。 参考文献： Shindo M , Lee J A , Lubitz C C , et al. The Changing Landscape of Primary, Secondary, and Tertiary Hyperparathyroidism: Highlights from the American College of Surgeons Panel, "What's New for the Surgeon Caring for Patients with Hyperparathyroidism"[J]. Journal of the American College of Surgeons, 2016:1240-1250. 原作者：Shindo M , Lee J A , Lubitz C C , et al. 作者：吕程，杨阳，周加军 校对：张凌教授 前文回顾 原发性、继发性和三发性甲状旁腺功能亢进丨美国外科医师学会专家组：外科医生应当关注哪些热点进展？（上） 文献原文：
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