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上期内容中，张凌教授分享了透析患者继发甲旁亢的发病率；启动治疗时机；药物治疗疗程、监测指标、减药和停药时机的主题内容（点击回顾上期）。 本期内容，张凌教授继续与大家探讨西那卡塞与PTx如何选择、甲状旁腺切除术时机、并发症、随访要点等主题内容。  鉴于西那卡塞被称为药物性的甲状旁腺切除术，那么，西那卡塞是否能完全替代手术呢？如何选择药物或手术方案？ NO.1 延时透析不可替代SHPT药物治疗 张凌教授团队在ACTIVE D研究的基础上，进一步探寻了延时透析对血液透析患者CKD-MBD各项指标的影响，数据显示，延长透析时间（一周三次，每次八小时）是控制血磷的有效方式，可适当放宽对饮食中磷摄入的严格限制，并减少磷结合剂的用量。但无法显著改善高PTH的状态，因此无法替代西那卡塞或活性维生素D的降PTH作用（图1）。  图1.充分透析对血磷、血钙和PTH的影响 NO.2 难治性SHPT是否仍然适合药物治疗 在近期发表的一篇研究中，泰国的研究人员选取了重度SHPT（PTH>800pg/ml）的血透患者，结果证实，即使在重度SHPT患者中，西那卡塞的疗效仍明显（达到iPTH靶目标的百分比显著高于对照组，80%vs13%，p=0.001）（图2）。此外，还观察到骨标记物和FGF-23的改善和血管钙化的稳定。此外，甲状旁腺大小略有减小，血管钙化稳定，但停药后12周明显回升。因此，在HD并发严重SHPT的患者中，西那卡塞可以带来心血管、骨骼等多方面的临床获益，并避免或推迟甲状旁腺切除，但应避免突然停药，避免出现反跳。  图2.难治性SHPT仍可使用药物治疗 然而，日本的研究人员2015年发表在Kidney International杂志上的一项回顾性观察性研究，将PTH500pg/ml以上的继发性甲旁亢患者分为手术组和非手术的匹配对照组（非手术组的部分患者可能使用了西那卡塞或其他药物治疗方案），对患者进行长期随访，评估甲状旁腺切除术是否会带来提高生存率方面的获益。结果显示，对于PTH>500pg/ml的患者，在全因死亡率和心血管死亡率方面，手术组患者的改善优于匹配对照组（图3）。 图3.日本PTH>500pg/ml患者手术与非手术治疗的长期获益 因此，西那卡塞可以显著降低PTH，改善高转运骨病，降低FGF23，降低血钙，并带来改善心血管死亡和全因死亡、改善骨折和骨痛等方面的获益。然而在使用西那卡塞时，尽早治疗（PTH>300pg/ml）通常能带来最佳获益，对于严重继发性甲旁亢患者，通常需要长期用药维持。根据个人经验，PTH>500pg/ml以上时，使用西那卡塞通常需要长期维持，仅有10%左右的患者可以实现完全停药。 但同时，对于患者来说，过低的PTH也会带来死亡率升高等多种危害。手术患者可能出现术后永久性低PTH，而使用西那卡塞则将避免出现此类问题。 相对其他国家地区，日本将PTH控制在较低的范围(JSDT指南推荐的PTH靶目标范围为60-240pg/ml)。根据日本MBD-5D研究的数据（图4），研究开展一年后，血清iPTH的中位数由基线的265pg/ml逐渐降至165pg/ml；血清iPTH>500pg/ml的患者比例也由15.4%降至6.2%。 图4.日本MBD-5D研究中iPTH水平变化 而日本研究人员从MBD-5D研究中得最主要启示是，需要同时控制三个指标，但应当优先控制钙磷的水平，然后是PTH的水平。为实现合理的SHPT管理目标，通常需要联合应用不同的药物，但应当以西那卡塞为核心药物，然后根据患者具体情况加用VitD或磷结合剂。只有这样才能同时管理骨和钙化的问题，因此西那卡塞应当优先应用。 西那卡塞2008年在日本上市后，日本PTx手术大幅减少，由2007年的1771例降至2014年的288例。且患者基线PTH较低，使用西那卡塞治疗一定周期后可以停药。 何时选择PTx手术？ 反观中国的透析管理，PTH>600pg/ml的患者占21%（DOPPS研究数据），总体PTH控制不理想。因此，对于严重继发性甲旁亢药物治疗无效、符合手术指征的患者，需要进行PTx手术。 根据个人经验，符合如下指征时，可以进行手术治疗（图5）。 1.PTH升高伴高钙、磷：药物治疗3-6月不能降低的iPTH>800pg/ml； 2.对于PTH升高伴高钙、磷：合并骨痛、瘙痒症状或ALP增高，消瘦和营养不良者，即使iPTH<800pg/ml,有影像学证据，也应该手术； 3.对于钙化防御患者，不主张过早手术，尽量先充分处理伤口和西那卡塞、硫代硫酸钠等药物治疗，再择期手术； 4.合并严重心衰和冠脉病变，慎重PTx，或选择RFA（射频消融术）治疗。
对于多数患者，药物治疗可以推迟甚至避免手术。图6为一名在中日友好医院跟随张凌教授治疗20多年的病人，从早期的骨化三醇/阿法骨化醇冲击到骨化三醇注射液冲击，西那卡塞上市后加用西那卡塞治疗，在药物治疗19年后（2018.3）开展了PTx手术，现在术后也状态很好。 图6.一例药物治疗19年后进行PTx的患者 手术前应当如何进行患者宣教？ 对于甲状旁腺手术或者热消融术，手术前都要充分的评估风险。鉴于手术具有一定风险，仅适用于药物治疗无效的患者，要积极地创造药物治疗的机会，尽量避免手术。如果没有持续性高血钙或高血磷，即使iPTH＞2000pg/ml也有药物治愈的可能。 相对来说，甲状旁腺切除术的优势在于比较彻底，复发几率小；长期随访经济效益高；可以迅速降低PTH，快速缓解患者骨痛、皮肤瘙痒等症状。缺点在于：须承担一定手术及麻醉风险；术后可能出现喉返神经损伤、导致声音嘶哑；可能发生严重低钙血症，需要长期补钙，门诊随访；术后可能出现PTH过低、进而带来低转运骨病的风险。 西那卡塞的优势在于避免手术风险；避免PTH过低带来的低转运骨病；降低PTH的同时，也降低血钙和血磷。但需要坚持长期治疗，不可以“三天打鱼，两天晒网”，另外可能会出现消化道不适反应、低血钙等。 我们强调医患共同决策，让患者理解并决定是选择手术还是用药物治疗，这样可以增加依从性和主动性，治疗效果更好。  甲状旁腺切除术的术式如何选择？ 图7.PTx术式 目前尚无高证据等级的循证医学证据支持PTx选择哪种术式是最理想的。个人的意见是，因为次全切的复发率较高，因此目前临床主要选择全切或者全切加自体移植。 目前唯有中日友好医院开展几乎全切的次全切，即保留的腺体非常少，需要充分的外科经验，通常推荐术中查找甲状旁腺腺体少于4枚的情况下使用。 中日友好医院目前全切除术、全切加自体移植、几乎全切的次全切除术都在开展。全切除术的术后复发风险最低，但是低血钙和永久的低PTH的风险最大，通常建议在患者年轻、经济情况较差、没有肾移植计划的患者中使用。 因甲状旁腺部位和解剖的变异性非常大，给外科技术带来了很大的挑战，对临床经验要求较高，经验越丰富，越易找到不常见隐匿部位的甲状旁腺腺体。 对于甲状旁腺全切除加前臂皮下自体移植的患者，需在术后1、2、3月抽血检测双侧手臂的PTH，如果移植侧明显高于非移植侧1.5倍以上，说明移植物存活，如果非移植侧PTH大于500或300pg/ml，可以考虑切除部分前臂移植物。 图8为一名在中日友好医院手术的甲状旁腺全切除加前臂皮下的自体移植患者，术后四年后甲状旁腺激素增高，切除了三个移植物，保留了一个以后，移植侧PTH 在225pg/ml, 非移植侧65pg/ml。 图8.全切+自体移植患者术后4年移植物取出情况 中日友好医院在2019年全年手术328例，射频消融20例，三个外科手术组及一个甲状腺介入超声组，总体手术量较大，患者来自全国各地及全北京各个医院，本院患者不到5%。
NO.1 PTx术后并发症 手术后的并发症包含低钙血症、喉返神经损伤、出血或血肿、SHPT复发等，其中最主要的是低血钙，强调这种低血钙的患者要开放饮食，大量的吃一些高钙，高磷的食物，要用钙片，骨化三醇，如果严重的低钙需要深静脉输钙，而非外周静脉输钙。关于这部分内容见《透析饮食宝典》。 图10.PTx术后常见并发症 关于持续性或复发性SHPT的问题，在2013年的中国CKDMBD诊治指导中，将手术后最低PTH在100pg/ml以上称为持续甲旁亢，即甲状旁腺腺体切除的不彻底。定义甲状旁腺术后复发是术后iPTH低于100pg/ml，但逐渐增高超过正常值，此时需要应用甲旁亢药物治疗。
图11.PTx术后持续性和复发性SHPT NO.2 PTx术后最佳PTH范围 不同患者术后PTH差异较大，来自中日友好医院等5家单位的研究者，进行了一项开放、多中心、回顾性队列研究。根据PTx术后1周的血清iPTH水平，将404例符合标准的患者分为以下四组： PTH≤20pg/mL;21≤PTH≤150pg/mL;151≤PTH≤600pg/mL;PTH>600pg/mL，随访1-11年。结果发现，术后一周iPTH>600pg/mL可能为全因死亡率增加的风险因素（提示手术不彻底，继发性甲旁亢没有得到控制），术后最佳iPTH水平应在21–150pg/mL。 图12.PTx术后最佳PTH范围 |
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图5.张凌教授经验PTx手术指征
