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　　子宫内膜癌(endometrial cancer，EC)是最常见的三大女性生殖系统恶性肿瘤之一，其发病率在美国等发达国家居生殖系恶性肿瘤首位，约占女性生殖道恶性肿瘤的22%。近年来，我国的EC发病率逐年升高。基因组不稳定性作为癌症的一种特性被人们认识，其主要是DNA损伤及其修复机制异常的结果，而DNA错配修复(mismatch repair，MMR)系统作为纠正DNA复制错误的主要系统，其功能异常(常见为缺失)常导致微卫星不稳定。

　　研究显示，约5%～ 11%的MSI病例可能不会出现MMR蛋白表达缺失，因为这些蛋白的生物功能可因MMR基因中的错义突变改变，但其保留了原有稳定性和抗原性，因此影响其IHC检测时的表达状态。

　　MSI概念

　　微卫星不稳定性(MSI)指由于错配修复基因功能丧失，导致DNA错误插入和缺失不能修复，相比正常组织，MSI肿瘤的微卫星序列增长或截短，是DNA修复缺陷型肿瘤细胞的特征之一。MSI自1993年在遗传性非息肉病性结、直肠癌中被发现后，在子宫内膜癌、食管癌、肺癌等多种癌症中均能检测到。2017年5月，FDA批准PD-L1免疫抑制剂帕博利珠单抗用于治疗微卫星不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)的不可切除或转移性实体瘤患者，是FDA史上首款不针对肿瘤类型，而是针对肿瘤标记物的癌症治疗方法，在癌症治疗史上具有划时代的意义。

　　MSI与子宫内膜癌

　　继雌激素持久刺激和基因异常之后，微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)被认为是子宫内膜恶性肿瘤形成的第三因素。

　　MSI与EC形成癌症是一种多因素参与、多阶段发展的疾病。MMR系统作为DNA修复系统的一种重要形式，若出现缺陷或功能异常可能导致遗传性非息肉性结肠直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌等肿瘤的发生。MMR基因的种系突变导致男性患CRC的累积风险为60%～70%，女性为30%～40%; 而发展为EC的风险为40%～80%，可见女性发生EC的终身风险高于其终生患CRC的风险。EC是女性最常见的受LS累及的恶性肿瘤，约40%～60%的LS女性患者以EC为首发表现。

　　MSI与EC的临床病理联系从病理学角度来看，EC是异质的。存在不同的组织学类型，具有不同的病理类型和临床表现。世界卫生组织最近更新了EC的病理分类，将其分为九种不同的亚型，但最常见的亚型是EEC和SC，而EEC显示MSI。微卫星不稳定性作为子宫内膜癌分子学分类的一种，与子宫内膜癌的临床病理相结合可改善其临床风险评估。

　　Hause 等用癌症基因组图谱(TCGA)数据库的癌症外显子数据，分析了18种癌症类型的横断面MSI状态，发现MSI-H病例较多的是子宫内膜癌(30%)、胃癌(19%)和结肠癌(19%)，直肠癌的MSI-H表现率较低(3%)，在其它癌症类型中观察到低但仍可检测到的MSI-H频率。

　　14种常见癌细胞内发生MSI-H

　　MSI常用检测方法

　　聚合酶链反应法(PCR)

　　聚合酶链反应法(polymerase chain reaction，PCR)通过检测特异的微卫星重复序列扩增，判定MSI状态，其方法是比较肿瘤患者的标本组织与正常组织的位点突变情况。其比较的位点为1997 年美国国家癌症研究所(NCI)推荐的5个标准位点: BAT25、BAT26、D5S346、D2S123 及D17S250，标本组织中检测到≥2 个位点判定为高度微卫星不稳定(MSI-H); 标本组织中检测到1个位点判定为低度微卫星不稳定(Microsatellite Instability Low，MSI-L)，未检测到位点存在判定为微卫星稳定状态(Microsatellite Stability，MSS)。

　　免疫组织化学(IHC)

　　免疫组织化学(Immunohistochemistry，IHC)检测MMR蛋白(MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2)表达缺失情况，从而判定MSI状态。

　　基因组新一代测序(NGS)

　　基因组新一代测序(Next Generation Sequencing，NGS)已成为鉴定DNA-MMR缺陷患者的新工具，其通过比较标本组织中微小卫星区域和匹配正常的测序读数，或通过计数分别在外显子中出现的突变判定MSI。NGS与IHC相比，更准确、信息量更大以及临床更具优势。

　　MSI与子宫内膜癌的治疗

　　免疫治疗

　　免疫治疗已成为肿瘤治疗领域的研究热点，据2012年《新英格兰医学杂志》报道，对程序性死亡蛋白1(programmed death protein 1，PD-1)、程序性死亡配体1(programmed celldeath ligand 1，PD-L1)的阻断治疗可使肿瘤消退并维持疾病稳定，标志着肿瘤免疫治疗进入一个新时代。

　　Howitt等发现，与MSS肿瘤相比，MSI EC表现出更高的CD3 和CD8 TIL。Lee等发现，与MSS肿瘤相比，MSI-HE C的新抗原水平高7倍，入侵癌症组织的CD3 和CD8 细胞数量也显著增加。事实上，尽管MSI移码突变产生的新抗原可触发抗肿瘤免疫应答，但肿瘤本身会产生免疫抑制微环境，阻断免疫作用。免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor，ICI)可阻断肿瘤自身产生的免疫抑制，引发对肿瘤的长效免疫应答。

　　2016 年Fader在美国妇科肿瘤学会上，报道了一项对dMMR型EC患者应用Pembrolizumab行PD-1阻断治疗的临床研究，结果显示PD-1/PD-L1治疗dMMR或MSI-H型EC很有前景。2017年ASCO会议报道，抗PD-1/PD-L1药物在EC治疗中具有巨大潜力。肿瘤本身所产生的免疫抑制微环境可阻断MSI-H肿瘤产生的主动免疫微环境所形成的免疫作用，而Llosa等证明这种阻断作用是由几种免疫检查点配体的上调引起的，而PD-1/PD-L1就是其中重要的配体。

　　子宫内膜癌的化疗

　　化疗药物对肿瘤的治疗作用是通过损伤肿瘤细胞的DNA来实现的，但肿瘤细胞对DNA损伤具有自我修复功能，从而对该类药物产生耐药，因此可对DNA修复通路进行阻断来降低耐药，从而达到治疗肿瘤的目的。研究表明MMR与替莫唑胺及顺铂的原发性和获得性耐药密切相关。

　　检测周期

　　检验所收到样本后7个工作日出具检测报告。

　　样本类型

　　血液样本：EDTA抗凝血3ml 肿瘤组织样本：病理切片，白片10片。