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引言 第一作者是Michael Mulzer 通讯作者是康奈尔大学教授Geoffrey W. Coates 作者完成了四氢脂抑素(Tetrahydrolipstatin，THL)的对映选择性合成，另外还制备了其七个立体异构体： 四氢脂抑素(THL, 1)是一种非处方抗肥胖药物，通过抑制饮食脂肪的吸收而起作用。THL是lipstatin(2)的饱和形式，是1987年从毒性链霉菌链霉菌中分离出来的天然产物。THL和lipstatin都含有α-烷基化β，δ-二羟基酸，以β-内酯形式存在： 这些天然产物，都是通过C-C键连接的二聚体。结构复杂，并且存在多种官能团，还有多个手性中心，加上分子结构上的敏感性，都将会大大增加这些化合物合成上的挑战难度 THL和lipstatin中的β-内酯被是环状的，人们认为其共价结合胰腺脂肪酶，导致不可逆的抑制作用。此外，研究发现THL和相关的β-内酯可抑制脂肪酸合成酶(FAS)的硫酯酶结构域，这种抑制与抗癌活性有关。最近，THL已被证明能抑制十二指肠贾第虫的体外生长，贾第虫是胃肠道疾病贾第虫病的病原体。 Schneider完成了THL的首次全合成，此后有许多THL的全合成和形式全合成报道，涉及到各种不同的方法。就如何衍生绝对立体化学而言，这些方法可分为以下几类:(1)手性辅助(2)不对称羟醛加成，(3)不对称烯丙基化/丁酰化，(4)不对称还原，(5)不对称拆分，(6)不对称氧化，(7)chiron方法。这些途径包括巧妙使用手性磷酸催化，串联Mukaiyama醛醇内酯化，通过非醛醇途径逆aldol，以及Prins环化进行立体控制。 作为一项更大的努力的一部分，旨在使用催化来研究生物活性天然产物的不对称合成和结构-活性关系1，我们开始对THL(1)和相关类似物3的合成感兴趣 作者对使用双金属[Lewis酸]+[Co(Co)4] -催化剂的环氧化合物羰基化特别感兴趣，这是最近出现的一个可靠的，直接获得β-内酯的途径。已经成功地利用这种类型的羰基化催化剂来合成末端β-内酯，并将其转化为天然产物然而，不对称的二取代环氧化合物容易产生区域异构体β-内酯的混合物。据推测，这是因为在电子或空间无偏置底物的情况下，Sn2环的非选择性打开反应 作者提出了一个新的路线，使用区域选择性羰基化环氧化物形成β-内酯部分，以合成THL和七个立体异构体。相应的逆合成解析如下图所示： THL (4b)的脂肪酸脂部分是由受保护的顺环氧异丙烯醇5b和所有脂质立体中心通过从头不对称途径制备的 使用一个特定选择的羰基化反应,THL的脂质部分(4b)可以直接从cis-epoxyalcohol 5b或5b经β内酯化形成 由高烯丙醇6a,b经高度非对映选择性环氧化反应得到环氧化合物5a,b 由7a,b经不对称合成得到环氧化合物。 这种方法成功的关键是需要高区域选择性的羰基化(5到4)。推测，这可以用末端环氧化物5a高度可靠地完成。然而，随后的末端β内酯的烷基化。因此，更大程度的合成效率将来自于2,3-二取代环氧化合物与所有必需的脂肪碳(即5b到4b)的区域选择性羰基化。在次研究之前，环氧化合物的区域选择性羰基化在复杂分子的合成中没有什么优先地位。 根据合成解析，作者开始进行目标化合物的合成。 首先，完成形式上的全合成化合物1： 为了确保这一方法的成功，先开始非对映体末端环氧化合物10和12的合成 以十二烷醛7a为底物，通过Leighton对映选择性烯丙基化，高收率获得高烯丙基醇6a 接着通过Boc2O处理，对羟基进行保护；再进行碘化，生成碘代碳酸酯9，两步收率62%。随后，碳酸钾处理，发生分子内环氧化，得到羟基环氧化物10，收率接近定量。经MOMOCl反应，生成相应的羟基保护5a 化合物10经过Mitsunobu条件，C5位羟基构型发生翻转，获得醇12，随后，同样采用MOMOCl对羟基进行保护，转化为13 5a和非对映异构体13，在相同条件下，发生环氧开环-区域选择性羰基化，生成β-羟基酯11和14 根据文献报道，化合物14再经过5步反应，可以合成得到目标化合物1 为了实现目标化合物对映选择性全合成，作者首先进行关键中间体手性羟基环氧化合物19的制备： 炔酮7采用Noyori手性双胺Ru催化剂，实现催化不对称氢化，获得所需的炔丙醇15，收率83%；随后，在KAPA试剂作用下，发生炔烃异构化，生成高炔丙基醇，得到端炔，再通过TBS保护羟基，高效制备硅基醚炔烃16 丁基锂活化炔端位，与碘代己烷亲核加成，再用TBAF处理脱去羟基保护基，得到内炔醇17；接下来，Lindlar催化剂催化顺式加氢，可以得到Z型高烯丙基醇6b 该化合物经叔丁基过氧化氢和Vo(acac)2处理氧化，顺利制备所需手性环氧醇19，氧化收率达到94% 完成手性化合物19的制备后，作者随后探索目标化合物1的全合成： 环氧醇19使用MOMOCl处理，得到MOM保护羟基的化合物5b 接下来，[ClTPPAl][Co(CO)4]处理，顺利地和一氧化碳发生插羰化反应，生成单一立体构型的内酯20，分离产率达到81% 随后，使用三氟化硼乙醚处理，脱去MOM保护基；再与N-Cbz-L-Leu进行缩合，获得氨基酸酯21，两步反应收率73% Pd/C在AcOCHO和氢气存在下，催化氢解脱去Cbz，同时发生氨基甲酰化，完成了目标化合物1的全合成 作者还探索了后期环氧插羰实现目标化合物HTL1的全合成： 作者开始尝试DCC活化进行醇19和氨基酸之间的缩合，遗憾的是，氨基酸的氨基构型发生翻转，得到了一对非对映异构体22和23，这将会导致分离纯化困难，因此该方案不可行 接着，作者仍然采用N-Cbz-L-Leu与醇进行缩合，可以接近定量地得到所需手性的氨基酸酯24；接着，Pd/C催化氢解，再用DCC和甲酸对氨基进行甲酰化，得到环氧22；最后，再用，[ClTPPAl][Co(CO)4]处理，和一氧化碳发生插羰化反应，反应可以顺利进行，收率达到80% 该合成路线非常简洁高效，并且避免了羟基保护步骤，总体收率令人满意 完成了目标化合物的全合成后，作者尝试制备相应的一系列异构体： 可以看到，从化合物19出发，可以非常方便地制备多种目标化合物的非对映异构体 随后，再从ent-19出发，作者又合成了另外四个异构体：
获得环氧衍生物后，对于环氧插羰反应，作者也进行了一系列研究：
结果发现，处理化合物28和30，反应后插羰区域选择性一般（分别为6:1和5:1）外，其他异构体，都几乎单一地生成一种内酯，选择性>99:1；并且该反应收率高至优秀 结论 以非手性炔酮7b为原料，通过10步反应合成了THL1，总收率为31%。、该路线可用于THL和七种立体异构体的合成。 此外，该方法还证明了双金属[Lewis酸]+[Co(Co)4]−催化的顺式环氧化合物羰基化反应生成反式β-内酯的多功能性和区域选择性
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