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Frederick Banting 宣称“胰岛素不能治愈糖尿病；这是一种治疗”，在他 1923 年的诺贝尔演讲中。 2021 年是胰岛素发现 100 周年，它彻底改变了 1 型糖尿病患者的管理。在过去的 100 年里，我们对不同类型糖尿病发病机制的理解发生了翻天覆地的变化，从而推动了患者护理的进步。在糖尿病的里程碑中，我们重点介绍了其中一些关键发现，这些发现为寻找治疗糖尿病的难以捉摸的目标铺平了道路。 里程碑之一 1922年 胰岛素的历史：首次用于治疗 T1D 的初步发现 1920 年代初期，Banting、Best、Macleod 和 Collip 鉴定并纯化了一种胰腺提取物——胰岛素。随后，胰岛素被成功用于调节 1 型糖尿病患者的血糖水平，彻底改变了这些患者的治疗方式。 1923年 诺贝尔生理学或医学奖 弗雷德里克·班廷 (Frederick Banting) 和约翰·麦克劳德 (John Macleod) 因其在发现胰岛素方面的作用而获得诺贝尔生理学或医学奖。Banting 和 Macleod 继续与 Charles Best 和 James BertramCollip 分享奖金。 1958年 诺贝尔化学奖 弗雷德里克·桑格 (Frederick Sanger) 因其在确定蛋白质结构，尤其是胰岛素结构方面的工作而获得诺贝尔化学奖。他已经确定了胰岛素的氨基酸序列。 1963年 胰岛素的化学合成 几个实验室独立开发了化学合成胰岛素的方法。 里程碑 之二 1965年 糖尿病的胰岛病理学 对死于 1 型糖尿病患者的早期尸检研究有助于我们了解胰腺中发生的病理变化。在 1 型糖尿病中，胰岛内 β 细胞发生进行性和免疫介导的退化，最终导致几乎完全没有胰岛素分泌。在 2 型糖尿病中，由于 β 细胞凋亡增加，β 细胞数量减少。 1967年 鉴定出胰岛素原 胰岛素原是胰岛素的前体，由芝加哥大学的 Donald F. Steiner 及其同事鉴定。这与随后的工作一起表明，胰岛素来自更大的激素原，通过在胰岛素分泌细胞内进行处理。 1969年 胰岛素的 X 射线晶体学 诺贝尔奖获得者化学家 Dorothy Hodgkin 及其同事使用 X 射线晶体学创建了胰岛素的 3D 电子密度图。 1971年 糖化血红蛋白 糖化血红蛋白 (HbA 1c ) 是一种与葡萄糖化学连接的血红蛋白，被确定为糖尿病状态的稳定指标。 里程碑 之三 1974年 T1D 的遗传基础 Nerup等人。证明存在于白细胞上的 HLA 蛋白类型与 1 型糖尿病以及患者体内抗胰腺自身抗体的发生有关，从而确定 HLA 系统基因有助于 1 型糖尿病的遗传。 1977年 诺贝尔生理学或医学奖 Rosalyn Yalow 因其在开发肽激素放射免疫分析方面的工作而获得诺贝尔生理学或医学奖。放射免疫分析使 Yalow 和她的同事能够追踪患者的胰岛素，从而证明 2 型糖尿病是由身体无法有效使用胰岛素而不是缺乏胰岛素引起的。 里程碑之四 1978年 T1D动物模型 BB 大鼠和非肥胖糖尿病 (NOD) 小鼠是两种 1 型糖尿病动物模型，会自发地患上这种疾病。这些模型使研究 1 型糖尿病发病和进展的潜在机制以及治疗干预措施的发展成为可能。 里程碑之五 1978年 糖尿病并发症的开创性研究 比利时医生Jean Pirart进行了 30 多年的开创性纵向研究，确定了血糖控制不佳与糖尿病患者的神经病变、视网膜病变和肾病等退行性并发症之间存在明确联系。 里程碑之六 1979年 胰岛素升级 对动物源性胰岛素免疫原性的担忧促使人们寻找胰岛素生产的替代方法。1979 年报道了第一代成功的全合成人胰岛素，该产品仅在 3 年后就获得了 FDA 的批准，为世界各地需要它的数百万人提供了免疫原性较低的胰岛素形式。 里程碑之七 1982年 自身抗体现身 1970 年代和 1980 年代发现了胰岛细胞抗体及其各种靶标，为 1 型糖尿病是一种自身免疫性疾病提供了证据，并刺激了对疾病预防的研究和开发至今仍在使用的抗体检测方法。 1984年 诺贝尔化学奖 Bruce Merrifield 因开发了一种在固体基质上进行化学合成的方法论而获得诺贝尔化学奖，其中包括对胰岛素的研究。 里程碑 之八 1986年 与 T1D 直接相关的细胞因子 发表在《科学》杂志上的一项研究表明，细胞因子 IL-1 在介导 β 细胞死亡方面具有直接作用，预示着对胰岛炎相关机制的新认识，并为靶向治疗提供了一种新方法。 里程碑之九 1987年 阐明肠促胰岛素的作用 1987 年，Habener 和 Holst 的实验室确定肠道 GLP1(7-37) 作为胰腺胰岛素分泌的关键调节因子。这些研究为进一步探索 GLP1 在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终导致了基于肠促胰岛素治疗 2 型糖尿病的疗法的发展。 里程碑之十 1988年 GLUT4 流量控制 胰岛素对于葡萄糖稳态至关重要，其关键功能之一是推动葡萄糖摄取到脂肪细胞和肌细胞中。由于 1980 年代后期的工作，我们现在知道这些组织中胰岛素刺激的葡萄糖摄取依赖于独特的葡萄糖转运蛋白 GLUT4 的表达，其细胞内运输受胰岛素信号传导的调节。 1988年 胰岛素类似物 第一个胰岛素类似物是在 1988 年开发的。这些类似物的吸收速度比以前的胰岛素形式快得多，这使患者能够获得更接近于非糖尿病患者的胰岛素血浆曲线。 里程碑之十一 1992年 单基因糖尿病的发现 在 1990 年代初期，遗传连锁分析研究确定了一种新形式的糖尿病，称为单基因糖尿病，其中干扰 β 细胞功能的单基因突变导致疾病。这一发现被认为是该领域的一个重要里程碑，因为它对患者的临床护理和预后有着深远的影响。 里程碑之十二 1993年 TNF使胰岛素受体短路 1990 年代 Gökhan Hotamisligil、Bruce Spiegelman 及其同事的重要研究显示了促炎细胞因子 TNF 如何驱动胰岛素抵抗，并提供了对肥胖相关糖尿病机制的关键见解。 里程碑之十三 1993年 DCCT 的发现——血糖控制可预防糖尿病并发症 糖尿病控制和并发症试验结果的公布标志着糖尿病治疗的变化。该试验表明，旨在尽可能安全地将血糖控制在非糖尿病范围内的强化治疗显着减少了糖尿病的并发症。从此，强化治疗成为胰岛素依赖型糖尿病患者的新标准疗法。 里程碑之十四 1995年 减肥手术在 T2D 中的作用 1995 年，Pories 等人。报告了一组接受减肥手术的肥胖患者的 2 型糖尿病显着缓解。减肥手术仍然是这种疾病最有效的治疗选择之一。 里程碑之十五 1997年 更好的生活(而不是)通过化学方法 1997 年，大庆 IGT 和糖尿病研究报告称，与安慰剂相比，糖耐量受损的个体在接受 6 年饮食和/或运动行为干预后，2 型糖尿病的发生率在统计学上显着降低。 注：由阜外医院内分泌心血管病中心李光伟教授和他的恩师——潘孝仁教授领衔的伟大研究，改变的几乎是全世界糖尿病学者对糖尿病预防的观点。 里程碑之十六 2000年 T2D的遗传学 2000 年，发表了一项突破性的遗传关联研究，证实PPARG是 2 型糖尿病易感基因。到目前为止，该领域已经取得了进展，已经确定了 550 多个 2 型糖尿病风险信号。从这些遗传因素中获得的宝贵知识已被用于为疾病机制和治疗研究提供信息，并可能用于构成未来精准医学方法的基础。 里程碑 之十七 2002年 抗CD3：激动剂和狂喜 免疫调节 CD3 特异性抗体首次被证明可以减缓 1 型糖尿病患者 β 细胞功能的丧失。 里程碑之十八 2006年 迈向糖尿病干细胞疗法 移植产生胰岛素的胰腺 β 细胞以补充 1 型糖尿病患者减少的人口，可能会提供最终疗法甚至治愈该疾病。这项里程碑式的研究首次报道了从体外分化的人类胚胎干细胞中产生表达激素的内分泌胰腺细胞。其中一些细胞表达 β 细胞标志物并合成和分泌胰岛素，尽管它们对葡萄糖的反应最小。 里程碑 之十九 2007年 T2D 中的胰岛炎症 Marc Donath 及其同事 2007 年的一项研究表明，胰岛炎是 2 型糖尿病以及 1 型糖尿病的病理特征，为进一步探索 2 型糖尿病的炎症小体激活和抗炎疗法铺平了道路。 里程碑之二十 2012年 拯救T reg细胞：第一项临床研究 2012 年和 2014 年分别报告了在儿童和成人糖尿病患者中使用调节性 T 细胞的首次临床试验。这些试验表明，该方法是安全且可耐受的，初步显示出疗效。 里程碑之二十一 2014年 科技会让你自由 2014 年发表的一篇论文首次展示了在成人和青少年 1 型糖尿病患者的自由生活条件下使用双激素闭环系统。 2016年 胰岛移植 一项 III 期试验报告称，1 型糖尿病患者在移植纯化的人胰岛后，血糖控制得到改善，低血糖意识得到改善，严重低血糖事件减少。 2016年 撒哈拉以南非洲的 T2D 评估撒哈拉以南非洲地区 2 型糖尿病患病率以及该疾病的环境和遗传决定因素的首批大型研究之一的协议于 2016 年发布。这项研究是非洲人类遗传与健康计划(H3Africa)的一部分。 里程碑之二十二 2017年 用于控制血糖的肠促胰岛素药物 肠促胰岛素药物，包括胰高血糖素样肽 1 受体激动剂 (GLP1RA) 和二肽基肽酶 4 抑制剂，利用 GLP1 对胰岛素产生的影响来改善血糖控制。除了在治疗高血糖方面已证实的益处外，临床研究表明，GLP1RA可促进体重减轻，并可改善 2 型糖尿病患者的心血管和肾脏预后，扩大这些药物的治疗潜力。 里程碑之二十三 2019年 T1D 的感染性原因？ 2002 年，美国和欧洲的临床中心开始招募幼儿来研究 1 型糖尿病 (T1D) 的环境原因——TEDDY 研究。从这个队列中，Vehik 等人的一篇论文。2019 年确定了长期肠道病毒 B 感染在幼儿 T1D 发展中的作用，代表了我们对病毒组和 T1D 之间联系的理解的重大进步。 里程碑之二十四 2019年 切入问题的核心 2019 年发表了荟萃分析，证明给予降糖疗法（钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂和胰高血糖素样肽 1 受体激动剂）对 2 型糖尿病患者的心血管和肾脏结局有益。 2020年 新冠肺炎 发现糖尿病患者患严重 COVID-19 的风险增加。 |
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