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2019年11月15日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Crizanlizumab（商品名Adakveo®），用于预防镰状细胞病患者血管闭塞性危象（VOC）。Crizanlizumab是一种抗P-选择素人源化单克隆抗体，阻断其与P-选择素糖蛋白配体-1的相互作用。 此前，Crizanlizumab在2008年7月被FDA授予孤儿药资格，并在2019年7月被授予突破性疗法。此次批准是基于II期临床实验（SUSTAIN， NCT01895361）的积极结果。crizanlizumab的推荐剂量为5 mg/kg在第0周和第2周30分钟内通过静脉输注，然后每4周1次。 Crizanlizumab最早由Selexys Pharmaceuticals开发，2012年9月，Selexys Pharmaceuticals与诺华达成协议，诺华被授予独家代理权收购Selexys Pharmaceuticals及其牵头资产crizanlizumab，包括预付款，收购和里程碑付款，该协议总值6.65亿美元。2016年11月，诺华完成对Selexys Pharmaceuticals的收购。 药效学与药代动力学 镰状细胞病（SCD）是一种遗传性红细胞疾病，由编码血红蛋白的β-珠蛋白亚基基因突变，导致单个氨基酸的替换而发生，因红细胞呈“C”形或“镰刀”状而得名。SCD患者容易并发血管阻塞性危象，特别是血管阻塞性疼痛危象，这也是SCD患者寻求医疗服务的主要原因，但目前能够预防VOC的方案非常有限。VOC是由多细胞粘附或阻断血流的细胞簇所触发，并且与增加的发病率和死亡率相关。SCD病人血管闭塞的机制复杂且多因素，尚未完全阐明。但是，在SCD病人中检测到高表达的细胞粘附分子-P选择素，其会介导镰状红细胞、血小板和白细胞粘附到内皮细胞。因此，靶向P-选择素具有治疗镰状细胞病的潜力。 Crizanlizumab是一种人源化抗P-选择素单克隆抗体，能选择性结合内皮细胞表面和血管中血小板上的P-选择素，阻断P选择素与P选择素糖蛋白配体1的结合，从而抑制内皮细胞、血小板、红细胞、镰状红细胞和白细胞之间的相互作用。 在健康志愿者中，crizanlizumab在0.2 – 8 mg剂量范围内（即推荐剂量的0.04–1.6倍）表现出不成比例的药代动力学变化。crizanlizumab 5 mg/kg给药后，最大平均血浆浓度，从零点到最后测量时间的浓度时间曲线下的面积（AUC）以及总AUC分别为0.16 mg/mL，33.6 mg∙h/mL和34.6 mg∙h/mL。平均分配量为4.26L。crizanlizumab的平均清除率为11.7 mL/h，平均终末半衰期为10.6天。 在镰状细胞病患者的II期SUSTAIN临床实验中，Crizanlizumab表现出随剂量比例的药代动力学变化。在服用负荷剂量后，Crizanlizumab达到稳态浓度，并在52周的治疗期间保持。在维持阶段（即6-50周），Crizanlizumab 2.5 mg/kg剂量的平均波谷浓度范围从2.8至6.8μg/mL， 5 mg/kg剂量的平均波谷浓度范围从10.5至15μg/mL，平均清除半衰期为7.6天。羟基脲对Crizanlizumab在镰状细胞病患者中的药代动力学没有临床意义上的影响。 临床试验 SUSTAIN是一项多中心、多国、随机、安慰剂对照、双盲、为期12个月的II期临床研究，旨在评估Crizanlizumab联用或不联用羟基脲疗法（hydroxyurea therapy）预防SCD患者发生VOC的疗效和安全性。 该试验招募了198名16-65岁的镰状细胞病患者，他们在实验前的12个月经历了2-10次镰状细胞相关的疼痛危机。该研究包括三个阶段：30天的筛选阶段，52周的治疗阶段和6周的跟踪评估阶段。患者被随机分配在第0和2周接受Crizanlizumab 2.5 mg/kg，Crizanlizumab 5mg/kg或安慰剂（负载剂量），然后每4周1次到第50周（维持剂量），共14剂。每剂在30分钟内通过静脉输注给药。治疗结束时，VOC的中位年发生率作为主要终点。结果显示，与安慰剂相比，Crizanlizumab（5mg/kg）将VOC中位年发病率显著降低了45.3%（1.63 vs 2.98，p=0.010），在按协议（PP）的人群中也看到了类似的结果，降低了52%（1.04 vs 2.18， p=0.02）。Crizanlizumab 2.5 mg/kg与安慰剂之间无显著性差异。此外，研究还表明，Crizanlizumab（5 mg/kg）治疗组在治疗期间没有经历任何VOC的患者比例是安慰剂组的2倍以上（36% vs 17%，p=0.010）、接受首次VOC治疗的中位时间是安慰剂组的3倍（4.07个月 vs 1.38个月，p＜0.001）、第二次危机发生的中位数时间是安慰剂组的2倍（10.32对5.09个月；p=0.02）。中位年住院天数减少了42%（4.00 vs 6.87，p=0.45），尽管未显示出统计学差异。简单危机的年发生率中位数降低了63%（1.08 vs 2.91，p=0.02）。 与安慰剂组相比，每天服用5mg Crizanlizumab使总的VOC发生率（需要送医疗机构就医）显著降低（每人每年2.3 vs 2.7事件；p <0.0001）。这个很大程度上是由于减少了对急诊科（每人每年0.6 vs 1.0事件；p=0.01）和镰状细胞疾病危机中心（每人每年0.3 vs 0.8事件; p=0.0005）的访问。 不良反应 在SUSTAIN针对镰状细胞病患者的临床实验中，Crizanlizumab表现出良好的耐受性。发生率≥10％或发生率是安慰剂组2倍以上的不良反应包括关节痛（Crizanlizumab 5 mg/kg组18% vs 2.5mg/kg组14% vs 安慰剂 8%），腹泻（11% vs 8% vs 3％），瘙痒（8% vs 11% vs 5％），呕吐（8% vs 11% vs 5％）和胸痛（2% vs 11% vs 2％）。至少有两名患者发生的严重不良事件包括发热，流感和肺炎。五位患者在实验期间死亡，包括Crizanlizumab 5mg/kg组中的两名（急性胸腔综合征，心内膜炎和败血症），Crizanlizumab 2.5mg/kg组（急性胸腔综合征，误吸，呼吸衰竭和进行性血管充血）和安慰剂组中的两个（右心室衰竭；VOC，缺血性中风，昏迷，败血症和静脉血栓形成）。在Crizanlizumab 5mg/kg组的患者中有3%报告了输注相关反应。 在SUSTAIN的子分析中，患者发生蛋白尿或血尿的风险与使用Crizanlizumab没有关联。Crizanlizumab组蛋白尿发生率为33％，而安慰剂组发生率为34％（RR 0.97；95％CI 0.61–1.56）；Crizanlizumab组血尿发生率为25％，而安慰剂组发生率为41％（RR 0.61; 95％CI 0.33–1.11）。 免疫原性 与所有治疗性蛋白一样，Crizanlizumab具有免疫原性。在单剂量健康志愿者的研究中，在61位可评估受试者中，有2％的人发现了中和性抗体（ADA）。在镰状细胞病患者的研究中，在45名接受Crizanlizumab 5mg/kg治疗的患者中ADAs测试阳性率为0。同样，在SUSTAIN实验中，也没有患者检测到中和性抗体。  |
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