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2020年4月22日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Sacituzumab govitecan（商品名Trodelvy™）用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC），并且至少已经接受了两种针对性治疗的成人患者。此项批准主要是基于I/II期临床实验（NCT01631552）令人信服的疗效数据。此前，FDA已授予Sacituzumab govitecan突破性药物资格（BTD）。Sacituzumab govitecan是一种抗体偶联药物（ADC），是由Trop-2的人源化IgG1的单克隆抗体偶联了拓扑异构酶I抑制剂（SN-38），Sacituzumab govitecan由Immunomedics开发，用于治疗包括乳腺癌在内的实体肿瘤。sacituzumab govitecan的推荐剂量为10 mg/kg，在21天治疗周期的第1天和第8给药，然后维持连续的治疗周期直到病情进展或者出现不可接受的毒性反应。 药效学与药代动力学 Sacituzumab govitecan是一种新型、首创的抗体偶联药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。Sacituzumab govitecan的作用机制类似于游离的SN-38，此外，尽管未经临床证明，Sacituzumab的抗体部分可能会发挥抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用。在体外，Sacituzumab govitecan可提供比伊立替康更高水平的SN-38（高达136倍）。高水平的SN-38可能会克服Rad51介导的表达Trop-2的实体肿瘤中DNA断裂的同源重组修复，如TNBC。除此以外，Sacituzumab govitecan提供的SN-38是最活跃的非葡萄糖醛酸化形式，这可能部分解释了Sacituzumab govitecan相比伊立替康较低的腹泻发生率。Sacituzumab govitecan已经在体内和体外实验中显示出对三阴性乳腺癌和一系列癌症，包括宫颈癌，子宫内膜癌，卵巢癌和小细胞肺癌，鳞状细胞肺癌，结肠癌，胰腺癌和前列腺癌的活性。 在mTNBC患者中，单剂量10 mg/kg注射后Sacituzumab govitecan的平均分布量为0.045L/kg。Sacituzumab govitecan和游离SN-38的平均半衰期分别为16小时和18小时，sacituzumab govitecan的清除率为0.002 L/h/kg。在10 mg/kg的剂量，Sacituzumab govitecan和游离SN-38的药代动力学在不同癌种的转移患者中与在mTNBC的患者中大致相似。 目前，没有关于Sacituzumab govitecan的代谢研究。SN-38通过UGT1A1代谢，在患者血清中可检测SN-38的葡萄糖醛酸代谢物（SN-38G）。UGT1A1*28等位基因纯合子的患者（这导致UGT1A1酶活性降低）接受Sacituzumab govitecan治疗时可能增加中性粒细胞减少症的风险。 目前尚无Sacituzumab govitecan在肾功能不全或终末期肾脏疾病患者中的药代动力学研究，尽管已知肾脏对SN-38的消除作用很小。目前也尚无Sacituzumab govitecan或其组件的正式的药物相互作用研究。 临床试验 Sacituzumab govitecan在转移性实体瘤患者中进行的临床试验中（NCT01631552; IMMU-132-01）显示了令人鼓舞的抗肿瘤活性。在第一阶段剂量爬坡部分，Sacituzumab govitecan的剂量为8、10、12或18 mg/kg，在3周治疗周期的第1天和第8天给药（最多8个周期），直至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。在25名患者中，有2名获得了部分缓解（PR），其中16名病情稳定。总体而言，有三名患者的肿瘤组织减少了≥30％，最大耐受剂量为12 mg/kg。在第一阶段的8和10mg/kg的剂量为可接受耐受水平。因此， 8和10mg/kg剂量被选为第二阶段研究。在IMMU-132-01的II期剂量扩展实验部分，178例晚期实体瘤患者使用Sacituzumab govitecan 8或10 mg/kg治疗。总体而言，10mg/kg剂量相比8 mg/kg表现出更好的客观反应率和临床受益率，因此，选择10 mg/kg的剂量用于进一步实体瘤患者的临床研究。 随后开展的针对既往接受过2线以上治疗的mTNBC患者的II期临床实验中，研究共入组108名患者。患者接受Sacituzumab govitecan 10mg/kg，第1天、第8天给药，21天为1周期的治疗，直到出现疾病进展或不能耐受的不良反应。结果显示，客观缓解率（ORR）达到33.3% (95% CI 24.6–43.1)，达到了实验的主要终点。其中3名为完全缓解（CR），33名为部分缓解（PR）。临床获益率（CBR：CR+PR+SD＞6个月）为45.4%（95％CI 35.8-55.2）。中位反应持续时间（DOR）为7.7个月（95％CI 4.9–10.8）。中位无进展生存期（PFS）为5.5个月（95％CI 4.1–6.3）和中位总体生存期（OS）为13.0个月（95％CI 11.2-13.7）。中位随访时间为9.7个月（数据截止到2017年12月）。 不良反应 在IMMU-132-01的II期剂量扩展部分中，89例晚期上皮癌患者接受了Sacituzumab govitecan 10 mg/kg，最常见（发生率≥5％）的≥3级不良事件（AEs）为中性粒细胞减少（36％），白细胞减少（12％），贫血（12％），腹泻（10％），疲劳（9％）和高热的中性粒细胞减少症（7％）。中性粒细胞减少是最常见的剂量限制性毒性，它与血清中govitecan水平或UGT1A1基因型无关。Sacituzumab govitecan的安全性总的来说，是可预测和可管理的。 在108例mTNBC患者中接受sacituzumab govitecan治疗的IMMU-132-01中，有66％的人发生3级AE，最常见的（发生率≥5％）是中性粒细胞减少（26％），贫血（11％），低磷血症（9％），WBC减少（8％），腹泻（8％），恶心（6％）和呕吐（6％）。19％的患者发生了4级AE，并且包括中性粒细胞减少症（16％）和白细胞减少（3％）。31％的患者发生严重不良反应，最常见的（发生率> 1％）是高热性中性粒细胞减少（6％），呕吐（5％），恶心（3％），呼吸困难（3％），腹泻（4％），贫血（2％），胸腔积液（2％），中性粒细胞减少（2％），肺炎（2％）和脱水（2％）。不良反应导致45％的患者中断治疗，最常见的是由于中性粒细胞减少症（33％）。两名病人因与治疗有关的不良事件而终止治疗。患者在平均中位时间5.1个月的时间内接受了平均9.6个周期的Sacituzumab govitecan。 免疫反应 与所有治疗性蛋白一样，Sacituzumab govitecan具有潜在的免疫原性。在大约2%（2/106）的mTNBC患者中检测到了抗抗体。 关于TNBC 乳腺癌是女性中最常见的癌症类型，全球每年确诊超过200万例。三阴乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌比例的15%，与其他类型乳腺癌相比，TNBC在50岁以下女性中更为常见。TNBC特指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人表皮生长因子受体2（HER-2）三者均为阴性表达的乳腺癌，进展迅速，预后极差，5年生存率不到15%。TNBC对激素疗法和HER2靶向疗法（如罗氏赫赛汀Herceptin）均无效，临床治疗选择非常有限，主要依靠化疗。  |
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