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2021年2月11日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了Evinacumab-dgnb（商品名EVKEEZATM），用于12岁及以上儿童或成人家族性纯合子高胆固醇血症（HoFH）患者治疗。Evinacumab是一种全人源靶向血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的IgG4亚型的单克隆抗体，它与现有药物的作用机制不同，当与最大耐受的降脂疗法联合使用时，可将家族性高胆固醇血症（一种难以治疗的常见遗传性疾病）患者中危险的高胆固醇水平降至正常水平。此前，FDA授予了evinacumab突破性药物资格（BTD），孤儿药资格和优先审评资格，此次批准是基于III期ELIPSE-HoFH研究（NCT03399786）的积极结果。evinacumab的推荐剂量为15 mg/kg静脉输注，每4周1次，由Regeneron开发。 Evinacumab是一种重组全人源单克隆抗体，能结合并抑制ANGPTL3。ANGPTL3是血管生成素样蛋白家族的成员，主要在肝脏表达，通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL）在调节脂质代谢中发挥作用。evinacumab抑制ANGPTL3通过挽救LPL和EL的活性降低LDL-C、HDL-C和甘油三酯（TG）。evinacumab通过促进极低密度脂蛋白（VLDL）的加工和清除LDL上游产物的形成降低LDL-C，而不依赖LDL受体（LDLR）的存在。 按照15 mg/kg剂量给药，每4周1次，Evinacumab在4次给药后达到稳态，累积率为2。根据群体药代动力学模型，平均稳态谷浓度的为241±96.5mg/L，而输注结束时的平均Cmax为689±157mg/L。Evinacumab的总分布容积约为4.8 L。Evinacumab的消除半衰期是其浓度的函数，不是一个常数。基于群体药代动力学分析，Evinacumab浓度降至定量下限（78 ng/mL）以下的中位时间为最后一次稳态剂量后的19周。 ELIPSE-HoFH（NCT03399786）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验，评估了EVKEEZA与安慰剂对65例HoFH患者的疗效和安全性。在为期24周的双盲治疗期间，43名患者接受EVKEEZA15mg/kg 每4周1次，22名患者接受安慰剂。在治疗期后，65名患者中有64名进入了24周的开放标签延长期，所有患者每4周接受一次15mg/kg的EVKEEZA静脉注射。 所有患者基线时LDL-C的平均值为255 mg/dL。在LDLR功能受限的患者中，基线时的平均LDL-C为307 mg/dL。试验的主要疗效终点是从基线检查到第24周LDL-C的百分比变化。在第24周，EVKEEZA组和安慰剂组的LDL-C平均百分比变化的最小平方（LS）平均治疗差异为−49%（95% CI：−65%至−33%；p<0.0001）。在开放标签EVKEEZA治疗24周（第24周至第48周）后，安慰剂组和EVKEEZA治疗的患者中观察到的LDL-C从基线水平的降低是相似的，并且在继续使用EVKEEZA治疗48周的患者中保持不变。 在第24周时，观察到的EVKEEZA降低LDL-C的情况在所有预先确定的亚组中相似，包括年龄、性别、LDLR活性以及是否伴随其它药物治疗（他汀类药物、依折米贝、PCSK9抑制剂抗体、洛美他匹德和脂蛋白单采）。 关于HoFH儿童患者，在ELIPSE HoFH临床试验中，1名儿童患者每4周静脉注射15mg/kg EVKEEZA，1名儿童患者接受安慰剂，作为其他降脂治疗的辅助治疗。在第24周，EVKEEZA组LDL-C的变化百分比为-73%，安慰剂组为+60%。 在另一项开放性扩展研究中，13名HoFH患儿（12至17岁）每4周静脉注射15mg/kg EVKEEZA，作为其他降脂治疗的辅助治疗，中位治疗时间为33周。9名患者完成治疗，在第24周进行的血脂评估显示，第24周LDL-C与基线水平的平均变化百分比为−52%。总的来说，EVKEEZA对儿童HoFH患者血脂参数的影响与成人HoFH患者相似。 常见不良反应（≥5%）为鼻咽炎、流感样疾病、头晕、鼻漏和恶心。在ELIPSE-HoFH临床试验中，在接受EVKEEZA治疗的患者中，超过3%的患者出现的最常见的不良反应如下表所示： 与所有治疗性蛋白一样，Evinacumab具有免疫原性。但在ELIPSE-HoFH临床试验中，所有患者均未检测到抗抗体。 参考文献： 1.FDA-Approved Drug Labels for BLA 761181. |
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