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*仅供医学专业人士阅读参考 由于非小细胞肺癌（NSCLC）患者在根治性手术后仍会存在复发、转移的情况，且传统的术后辅助化疗带来的5年生存率提升很有限，因此近年来临床上涌现了很多探索EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）在早中期可手术切除NSCLC的临床研究，ADAURA研究就是其中最具影响力的研究之一。2021年4月14日，基于ADAURA研究的优秀数据，国家药品监督管理总局（NMPA）正式批准第三代EGFR-TKI奥希替尼用于存在EGFR突变的可手术切除NSCLC患者的术后辅助治疗。紧接着，奥希替尼辅助治疗适应证上市会于2021年7月31日在广州、北京、上海三地同步召开。在此之际，“医学界”邀请到了中国科学院大学附属肿瘤医院范云教授和复旦大学附属中山医院谭黎杰教授，就ADAURA研究的临床意义进行学术观点分享。改变临床实践：奥希替尼展现惊艳DFS数据，同时可降低复发风险 ADAURA研究的初步结果提前揭盲是在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，并且后续又在《新英格兰医学杂志》（NEJM）正式发表。“ADAURA研究能够在NEJM发表，反映了ADAURA研究对肺癌治疗领域的意义。”范云教授说到。具体而言，在II-IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者中，奥希替尼组显著延长了中位无病生存期（DFS）（未达到 vs. 19.6个月，P＜0.001），且0.17的HR值是截至目前EGFR-TKI辅助治疗研究中比较惊艳的疗效数据，这样的HR结果是以往的临床研究中罕见的，这也是ADAURA研究提前揭盲的原因之一。奥希替尼组的1年和2年DFS率都显著优于安慰剂组（97% vs. 61%，90% vs. 44%），3年DFS率差异则超过50%（80% vs. 28%）[1]。随后，2020年世界肺癌大会（WCLC）进一步更新了ADAURA研究的数据。在IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）NSCLC患者中，奥希替尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组，且HR值已降至0.16，两组的1年、2年和3年DFS率分别为97% vs. 69%、89% vs. 53%和79% vs. 41%，奥希替尼辅助治疗组的全部患者均有明显获益[2]。“由于奥希替尼组相比对照组获益显著，ADAURA研究的提前揭盲是'水到渠成’的事，由此可以更早地与广大临床医生以及患者分享研究成果，同时更早地将研究成果转化为临床获益。”谭黎杰教授评论到。HR低至0.17，ADAURA研究DFS获益大概率向OS获益转化 “临床上对于肺癌辅助治疗的研究已经持续了30年左右，最早的辅助化疗研究始于1994年。迄今为止，肺癌的辅助化疗已经有了很大的进展，关于辅助化疗的IALT研究、JBR10研究、ANITA研究等等取得了阳性的结果。最终在2008年，LACE荟萃分析研究的结果确定了术后辅助化疗的地位。”范云教授介绍到。其结果显示， IB-IIIA期患者经过辅助化疗后5年总生存期（OS）率绝对值提高了5.4%，总体OS HR=0.89（p=0.005；图1）[3]。就2008年的诊疗水平而言，0.89的HR值已经是肺癌治疗领域的突破性成果，使辅助化疗成为了可手术肺癌患者十几年来的标准治疗。但从统计学角度来讲，0.89的HR值其实并不高。 图1：LACE研究荟萃分析结果。图片来源：肺癌多学科会诊如今ADAURA研究DFS的HR值已经达到了0.17，这无疑是EGFR-TKI术后辅助治疗，乃至整个肺癌辅助治疗领域观察到最低的HR值，体现了奥希替尼辅助治疗的显著获益。当然，需要注意的是，ADAURA研究中的HR值是针对DFS而非OS。“临床研究中主要研究终点的设计是非常重要的，尽管临床上普遍认为OS是'金标准’，但ADAURA研究选择DFS作为主要研究重点是非常合理的。”谭黎杰教授点评到。首先，早期NSCLC患者的预后相对较好，获得早期患者的OS数据所需的随访时间较长，而获得DFS数据所需的随访时间相对较短，同时也可以控制研究样本量，以DFS作为替代终点，有助于更早惠及有治疗需求的患者。此外，患者的OS数据会受到后线治疗的明显影响，可能会对数据产生干扰，而DFS受后先治疗的影响相对较小。并且DFS的HR值往往可以对OS的HR值进行预测。“值得注意的是，ADAURA研究中展现的DFS获益反映了患者远处转移风险的降低，特别是脑转移。从肺癌的生物学特性来讲，治疗以后的复发和转移是影响患者长期生存的一个主要因素。而ADAURA研究的DFS数据恰恰表明了奥希替尼取得了对复发和转移的良好控制。”谭黎杰教授说到。
总体而言，从目前得到的数据来看，ADAURA研究中展现的DFS获益转化为OS获益是一个大概率事件，当然实际结果可能还需要等待ADAURA研究的数据成熟。贴合临床实践：无论是否经过辅助化疗，奥希替尼均能使患者获益 对于IB-IIIB期，尤其是II-IIIB期的患者，辅助化疗是以往的治疗基础。虽然辅助化疗的确能使患者获益，但其获益还不能满足临床需求，因此临床上正在探索以一代、三代TKI为基础的辅助治疗以及化疗序贯三代TKI辅助治疗等。从指南推荐的角度，这几种辅助治疗模式都是可以应用的。范云教授说到：“继EGFR-TKI相关的一系列研究结果出炉，尤其是ADAURA研究公布后，单纯辅助化疗的地位受到较大的影响。目前临床上认为对于IB-IIIB期患者，辅助化疗后以TKI为基础的辅助靶向治疗是十分必要的。在此基础上，就一代和三代TKI之间的选择而言，头对头对比两者的临床研究仍有待进一步开展，但根据一代和三代TKI辅助治疗研究中的中位DFS和其HR数据，临床医生可能还是更倾向于三代TKI。并且由于目前三代TKI中只有奥希替尼进行了III期随机临床试验并取得了很好的结果，并在国内外获批了辅助治疗的适应证，所以目前还是推荐奥希替尼作为辅助治疗的最优推荐。”此外，临床上还存在一个非常现实、争议较多的问题，就是对于II-III期EGFR突变的患者在使用三代TKI辅助治疗前是否要进行辅助化疗。尽管目前还没有专门将奥希替尼与化疗头对头比较的研究，但从ADAURA研究的设计中还是能找到一些提示——ADAURA研究并没有采用以往研究中将靶向治疗和辅助化疗进行对比的设计，而是根据肿瘤分期给予（或不给予）患者辅助化疗后，再进行奥希替尼或安慰剂辅助治疗，这样的设计与真实世界情况更接近、更贴合临床实践。 图2：2020 WCLC公布的次要研究终点IB-IIIB期（T3N2，AJCC8）患者的中位DFS数据根据2020 WCLC公布的ADAURA研究亚组分析数据（图2）[2]，在奥希替尼辅助治疗前未接受辅助化疗的患者的DFS HR值为0.23，接受过辅助化疗的患者DFS的HR值为0.16，两组并无显著差异。这表明“跳过”辅助化疗直接使用奥希替尼辅助治疗的策略也是可以接受的，同时还能使患者规避化疗相关的毒副作用。但与此同时，也有很多专家认为辅助化疗对肺癌的治疗来说是一个非常重要的手段，所以目前先进行辅助化疗后再使用奥希替尼辅助治疗的策略也同样是可以接受的。范云教授说到：“目前对于是否保留辅助化疗的环节而言，临床医生可能会选择对身体状况较好、年龄较轻的患者使用辅助化疗加奥希替尼辅助治疗，而对于身体状况较差、年龄较大的患者则不一定都会进行辅助化疗。”“值得注意的是，对于EGFR突变的IB期患者的治疗决策的争议也比较大。传统意义上，IB期患者的高危因素包括肿瘤大于4厘米、胸膜侵犯或者存在脉管浸润，但是现在从病理学的角度又增加了微乳头等新的高危因素。而通过辅助靶向治疗的模式是否能够改善这些代表预后不良的高危因素的相关依据仍然较少。”谭黎杰教授说到。总体而言，目前对于是否保留辅助化疗这个问题的答案可能还是一个开放性的答案，相信随着更多临床研究的揭示，未来精准治疗会在肺癌术后辅助治疗当中有越来越多的体现。中国科学院大学肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）胸部肿瘤内科主任，主任医师，博导复旦大学附属中山医院胸外科主任、食管外科主任、食管癌中心主任Fellow, American College of SurgeonsMember, American Association for Thoracic Surgery (AATS)海峡两岸医药卫生交流协会胸外科专业委员会副主任委员[1].Wu Y, TsuboiM,He J, et al. EGFR Osimertinib in Resected-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer.NEngl J Med, 2020, 383: 1711-1723.[2].Wu YL, et al. Postoperative chemotherapy use and outcomes from ADAURA: Osimertinib as adjuvant therapy for resected EGFR mutated NSCLC. 2020 WCLC.[3].Pignon JP,Tribode tH, Scagliotti GV, et al. Lung adjuvant cisplatin evaluation:a pooled analysis by the LACE Collaborative Group[J]. J Clin Oncol, 2008,26(21):3552-3559. DOI: 10.1200/JCO.2007.13.9030.*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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