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2021年7月30日，美国食品和药物管理局（FDA）首次批准了anifrolumab-fnia（商品名SAPHNELO），用于正在接受标准疗法的中度至重度系统性红斑狼疮（SLE）成人患者的治疗。anifrolumab是一种靶向 I型IFN受体的亚基1的全人源单克隆抗体，可阻断I型IFN的活性。I型IFN如IFN-α、IFN-β和IFN-κ是参与调节SLE炎症通路的细胞因子。此次批准，基于两项名为TULIP的3期临床试验（NCT02446912和NCT02446899）以及名为MUSE的2期临床试验（NCT01438489）的疗效和安全性数据。anifrolumab推荐剂量为每4周300mg静脉滴注。 anifrolumab由阿斯利康于2004年通过与Medarex公司的独占许可（exclusive license）和合作协议获得了全球权利。anifrolumab用于治疗SLE的许可也正在欧盟和日本接受监管审评，在国内，阿斯利康按治疗用生物制品1类递交的Saphnelo注射液临床试验申请获得默示许可，拟开发用于中度至重度活动性系统性红斑狼疮的治疗。 Anifrolumab 是一种人源化IgG1的单克隆抗体，与I型干扰素受体（IFNAR）亚单位1结合，具有高度的特异性亲和力。这种结合抑制I型干扰素信号传导，从而阻断1型干扰素的生物活性。Anifrolumab还诱导IFNAR1的内化，从而降低细胞表面IFNAR1的水平。阻断受体介导的I型干扰素信号可抑制干扰素应答基因表达以及下游炎症和免疫过程。此外，抑制I型干扰素还可阻断浆细胞分化并使外周T细胞亚群正常化。I型干扰素在SLE的发病机制中起着重要作用，大约60-80%的活动性SLE成年患者表达I型干扰素诱导基因水平升高。 Anifrolumab在100 mg至1000 mg剂量范围内呈现非线性PK，每4周静脉注射300 mg Anifrolumab后，第85天达到稳态。Cmax和Ctrough的累积率分别约为1.36和2.49。基于群体PK分析，典型SLE患者（69.1 kg）在稳态下的分布容积约为6.23 L，全身清除率（CL）为0.193升/天。 在三项为期52周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT01438489、NCT02446912和NCT02446899）中，评估了SAPHNELO的安全性和有效性。根据美国风湿病学会的分类标准，患者被诊断为SLE。所有患者均为≥18岁成年人，患有中重度SLE，疾病活动指数2000（SLEDAI-2K）评分≥6分。 SAPHNELO的疗效终点使用基于复合终点的临床反应评估确定的基于不列颠群岛狼疮评估小组的综合狼疮评估（BICLA）和SLE应答者指数（SRI-4）。 临床试验1（NCT01438489）共随机入组305名患者（1:1:1），他们分别接受Anifrolumab 300 mg、1000 mg或安慰剂治疗52周。主要终点是24周时的SRI-4和服用口服皮质类固醇激素（OCS）状况的综合评估。 临床试验2（NCT02446912）和临床试验3（NCT02446899）在设计上比较相似。试验2随机选择457名患者，分别服用150 mg、300mg Anifrolumab或安慰剂（1:2:2）。试验3随机选择362名患者（1:1），他们接受了300mg Anifrolumab或安慰剂治疗。主要终点是在52周时评估的疾病活动状况的改善，前一项试验使用SRI-4评估，而后一项试验使用BICLA评估。两项研究中共同的次要疗效终点是OCS维持的减少、皮肤SLE活动和发作率的改善。 BICLA是试验3的主要终点，与安慰剂相比，300 mg Anifrolumab在总体疾病活动性方面显示出具有统计学意义和临床意义的疗效，在复合终点的各个方面都有很大的改善。在试验1和2中，BICLA是预先指定的分析。BICLA结果如下表所示。 下图显示了试验3中52周治疗期间的BICLA应答者比例。 SRI-4是试验2的主要终点，与安慰剂相比，Anifrolumab治疗并未导致统计学上的显著改善。在试验1和3中，SRI-4是预先指定的分析。SRI-4结果如下表所示。 在试验3中，47%的患者在基线水平使用OCS≥10mg/天，Anifrolumab能够将OCS的使用减少至少25%，在第40周时OCS≤7.5mg/天，并保持到第52周（p=0.004）。相比安慰剂组，更多的的Anifrolumab组患者实现了这一水平的类固醇减少（52% vs 30%）。在试验1和2中，与安慰剂相比，Anifrolumab在减少OCS使用的效果方面具有一致的趋势，但差异无统计学意义。 Anifrolumab最常见的药物不良反应（发生率≥5%）为鼻咽炎，上呼吸道感染、支气管炎、输液相关反应、带状疱疹和咳嗽。 与所有治疗性蛋白一样，Anifrolumab具有免疫原性。在试验2和3中，在352名接受治疗的患者中，有6名（1.7%）患者检测到抗抗体。 |
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