近年，血液净化的基础和临床研究均得到迅速发展，透析设备、透析技术、透析模式不断更新，使血液净化技术临床运用范围不断扩大、透析效能不断提高，现将血液净化技术主要研究进展情况简述如下。
透析器空心纤维流动性的改善、合适的纤维分布密度及曲线设计可使小分子溶质清除率提高10%左右。O环滤器或双滤器串联设备通过加强内超滤的设计,明显提高了中分子物质的清除能力。Fresenius FX系列滤器在原有聚砜膜滤器FS基础上采用纳米技术改变透析器膜孔几何性质,显著增加了超滤率及中大分子物质的清除。另外，通过纳米技术制成的及“磁性透析器”能特异、高效地清除毒素。高截留量或超高通量滤器可截留分子量达50kD 的分子，对中分子物质清除效率高，并能清除IL-6,IL-8,IL-1b,TNF-a等炎性细胞因子。采用高截留量滤器治多发性骨髓瘤伴急性肾损伤（Acuterenal injury, AKI）患者，临床缓解率达50%。联机监测技术的改进使得透析剂量、容量的控制更精确、更安全，包括血流量监测、联机尿素清除指数(Kt/ V)监测、血容量监测、温度监测等。维持性HD治疗的一大缺点是患者必须频繁到医院接受治疗, 对患者工作及生活造成极大不便。为解决这一问题, 便携式透析装置(wearable dialysis device, WDD)成为近几年的热点之一。WDD的核心技术是联线再生及循环使用透析液，采用碳、尿素酶、磷酸锆、活性碳等再生透析液，通过吸附技术清除透析液中的尿毒症毒素。此装置的弊端在于需持续肝素抗凝，同时需补充钙、镁及碳酸氢钠以保证酸碱及电解质平衡。目前WDD仍处于临床应用初级阶段，尚未常规用于临床。
2.1 连续性血液净化（Continous bloodpurification, CBP）连续性血液净化是所有连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称。CBP治疗危重症的疗效机制主要是通过稳定的清除致病因子和炎性介质，重建机体内环境稳定，恢复细胞功能，从而保护重要脏器功能。CBP不仅是替代肾脏功能的重要手段，更被视为一种体外循环血液净化方法，用于炎症因子清除、维持免疫稳态调节，对危、重症包括复杂性急性肾功能衰竭、急性重症胰腺炎、脓毒症、急性呼吸窘迫综合症、顽固性心力衰竭、急性中毒、急性重症低钠血症、挤压综合征、心肺旁路和心脏手术、热射病等治疗具有明显优势。
对于CBP的最佳剂量，目前尚存在争议。2000年Ronco的单中心随机对照研究(RCT)证实35ml/(kg·h)和45ml/(kg·h)优于20ml/(kg ·h) ，而随后有研究发现和荟萃分析显示大剂量CRRT治疗不能降低患者的死亡率和改善肾脏预后。Patrick M Honore等认为CBP治疗脓毒血症的剂量应高于非脓毒血症病人，建议剂量为30-35ml/Kg/h，尤其对于存在休克的病人剂量应达到35ml/Kg/h。透析患者机体内环境呈现正弦曲线，为非稳定状态。而每日透析（DHD）则通过增加透析频率使其更接近正常的肾脏功能。目前每日透析的方式有短时每日透析（SDHD，每天每次透析1.5-3h，每周6~7次，血流量400~500ml/min，透析液流量500~800ml/min，总透析时间与标准HD相同）和长时间频繁血液透析（LFHD，又称每日夜间家庭透析，此透析方式在患者夜间睡眠中进行，每夜透析时长约8h，每周透析6~7 次，血流量200~300ml/min，透析液流量100~200ml/min）。
研究显示，DHD优于常规HD，因其血流动力学稳定、增加中分子物质清除、降低糖基化终末产物及氧化应激反应，是一种比较接近生理的透析方式；能改善患者营养状态，血压和心功能较稳定，同时肾性贫血、肾性骨病和血管通路并发症的发生率降低，从而提高了患者生活质量，住院率及总费用下降。DHD现已成为国外许多血液透析中心较为普遍的透析方式，并逐步走向家庭，为HD患者提供了一个更好的选择，但其也存在一些潜在的风险，如透析次数增加而导致经透析管路和透析器失血增多及安全问题等。杂合型血液透析是指一组采用持续、低效、延长时间的日间血液透析或血液透析滤过的治疗方式，包括每日持续低效透析或透析滤过( sustained lowefficiency daily dialysis or diafiltration,SLEDD or SLEDD-f)、延长的每日透析或透析滤过(extendeddaily dialysis or diafiltration,EDD or EDD-f)和运用Genius单程透析系统。杂合型血液透析通常使用普通透析机，透析时间6～12h/d，透析液流量和血流量介于CRRT和IHD之间，兼有CRRT和IHD的优点，对水和溶质清除较IHD更为充分，对设备、专业技术要求低，且安全、有效，较CRRT更为经济，护理量少。由于其独特优点，其应用越来越广，主要用于ICU急性肾损伤的危重患者，近年来在多器官功能衰竭、急性中毒及心衰治疗中也发挥了一定的作用。尽管迄今还没有对这一透析方式的预后评估，但已有研究表明，对重症病人的AKI治疗中，与CRRT相比，SLEDD更加安全有效。免疫吸附(immunoadsorption, IA) 技术是指通过体外循环，以抗原-抗体或某些具有特定物理化学亲和力的物质作为配基与载体结合，制成IA柱，利用其特异吸附性能，选择性或特异性吸附清除血液中内源性致病因子，从而达到净化血液、缓解病情的目的。
目前IA吸附剂主要分为两类：一类是生物亲和型，包括抗原抗体结合型、补体结合型、Fc段结合型，此类吸附剂特异性高，吸附效果好；另一类是理化亲和型，包括静电结合型、疏水结合型，此类吸附剂便于制备，活性稳定。IA现主要应用于4个方面：一是人工肝支持治疗；二是脓毒血症吸附治疗；三是针对尿毒症患者体内β2微球蛋白和高脂血症患者的治疗；四是免疫吸附治疗。
免疫吸附治疗主要针对性清除自身免疫性疾病中的致病性抗体，应用于多种肾脏疾病[22-23]：如肺出血-肾炎综合征、Wegener氏肉芽肿、结节性多动脉炎、狼疮性肾炎、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎、抗肾小球基底膜抗体介导的新月体肾炎、癌症并发溶血性尿毒症综合征；以及血液病如血友病、免疫性血小板减少性紫癜、免疫性溶血性贫血、伴有白细胞抗体的白细胞减少症、伴有免疫复合物的过敏性紫癜、Rh血型不合。也用于重症肌无力、移植术前及术后高危患者的处理。但就目前而言，IA治疗价格较为昂贵，少有患者能够承受，除在人工肝领域有一定应用外，其他领域还有待进一步推广。家庭血液透析（Homehemodaysis）是一种由病人自己在家里操作的一般为一周三次的透析治疗。在国外已有将近50年的历史，20世纪70年代曾一度占整个透析人群的40％左右。很多研究结果显示，家庭血液透析的病人和其他透析方式的病人相比，具有更高的存活率及社会工作能力恢复率，据统计，目前全球大约有6000个以上的病人选用这一透析方式。
家庭血液透析多采用单通道技术，需要大量的透析液，限制了该透析方式的发展。新近出现的多通道家庭血液透析（Multipass haemodialysis，MPHD）方式，采用循环式透析液有望解决这一难题。James GH等研究显示，MPHD采用个体化透析液量，节省了透析液用量，并且MPHD 6×3小时/周与透析中心行传统HD治疗（3×4小时/周）的水和溶质清除率相当。由于家庭血液透析对患者的要求比较高，所以并不很容易被接受。且患者长期在家，可能导致部分患者教育缺乏、透析处方欠合理等问题。1987年，Aebischer 及其同事首次提出了生物人工肾的概念。试图把肾脏细胞引入人工肾设备，以弥补传统人工肾不能替代肾脏重吸收和内分泌等不足。生物人工肾联合了传统滤过装置（模拟肾小球功能）和含肾小管上皮细胞的生物装置（模拟肾小管功能）。新近有学者提出肾单位芯片，包括肾小球，肾小管和Henle氏管。I及II期临床实验表明，生物人工肾应用安全，可降低体液中粒细胞集落刺激因子，IL-6，IL-10水平，还可延长患者寿命。但目前面临的主要问题有：人近端肾小管细胞（HPTCs）来源受限，寿命短，预期使用量大，商业投入受限；HPTCs注入体内后可发生去分化和转分化等行为，使其标准化存在困难；另外，HPTCs不能在PES/PVP膜，PSF膜等生物人工肾中存活，无法形成通过紧密连接连成的细胞群，发挥生物人工肾的作用。尝试改变小管细胞来源和改进PES/PVP膜，PSF膜，如使用单孔纤维膜；或在材料表面被覆细胞外基质、添加BNP-7等措施均未取得明显成效。因此，生物人工肾的研究还有待深入。近十年干细胞修复肾脏的研究成为血液净化研究的最新热点。通过干细胞治疗可望促进肾脏细胞再生，取代受损细胞，阻断和修复肾脏纤维化，目前肾脏修复的干细胞治疗主要有内源性干细胞和外源性干细胞。
3.2.1内源性干细胞研究
肾组织细胞多由后肾的间充质细胞发育产生。在肾小管，鲍曼氏囊，乳头区，皮质间隙区发现存在肾祖细胞。另外，研究表明，多种内源性细胞可表现出干细胞行为，表现为活跃的细胞再生和迁移的能力，参与肾脏修复。Romagnani等发现，位于肾小球尿极和血管极之间的人CD133 /CD24 /PDX 细胞可诱导成为足细胞。而位于肾小球尿极附近的CD133 /CD24 细胞可诱导分化成小管上皮细胞和足细胞。提示肾脏祖细胞和成熟的肾细胞在肾脏修复和疾病中均可再生。目前内源性干细胞的研究主要集中于AKI模型，如缺血再灌注模型，丙三氧基诱导的急性肾小管坏死模型，顺铂诱导的急性肾衰模型或单侧肾小管梗阻模型等。慢性肾病模型如阿霉素诱导肾病中也有肾祖细胞的研究，其修复肾脏的机制仍待进一步阐明。
3.2.2外源性干细胞研究
外源性干细胞用于肾脏修复的研究，目前主要报道有骨髓干细胞，羊水干细胞和间充质干细胞。将间充质干细胞直接注入AKI动物模型（如缺血再灌注损伤、甘油诱导的急性肾小管坏死，顺铂诱导的AKI模型）可促进肾小管上皮细胞再生、有利于肾脏早期修复，延长存活时间。此外羊水干细胞和脂肪干细胞的注入也显示可促进AKI的肾脏修复。其修复机理可能与直接转分化、自分泌或者旁分泌的方式向微环境中分泌不同细胞因子，参与抗炎和免疫抑制等有关。
骨髓干细胞（MSC）移植临床和动物实验显示，部分模型经治疗后肾小球硬化和肾脏纤维化减轻，肾功能改善。Lee等发现，对肾脏部分切除的小鼠模型反复注射 MSC，对残留肾脏有保护功能，其是通过旁分泌功能实现。在5/6肾脏切除的模型中注射MSC可减少蛋白尿，但对肾功能保护无益。
在干细胞研究中，也有研究发现干细胞注射具有一定副作用。Wong等研究发现，肾小球肾炎模型外源性干细胞可能参与可肾小球硬化进程。尽管干细胞治疗慢性肾病的早期结果是令人鼓舞，但该疗法的安全性和远期效果尚需深入研究。
目前血液净化已成为急、慢性肾衰患者和多种危重症的非肾脏病患者的不可缺少的一种治疗手段。相信随着血液净化技术的不断进步，其在肾脏病领域和非肾脏病领域将发挥更大的作用。
|
