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今天来讲一家港股18-A里面的一家迷你型生物制药公司——和铂医药。 1 和铂的创业团队中不乏多为具备国际一线药企履历的的科学家。创始人是王劲松博士，他曾经是哈佛医学院免疫疾病领域的临床医生、哈佛免疫学博士后，他曾担任百时美施贵宝临床项目的全球项目负责人、赛诺菲公司中国研发中心和亚太地区转化医学的总裁。 和铂成立至今只有4个年头，在成立初期先是收购一个含金量十足的研发平台Harbour Antibodies，最开始的业务类似于现在大家所熟知的CRO，2017年左右完成A轮融资后引入了两个国外产品，在国内推进临床，开始正式把自己定位为Biotech公司。 成立三年后，首个自研产品正式进入临床，所以市场对它的质疑第一个可能是成立时间太短，团队能力还没有得到充分的证明。第二就是当前的两个核心产品都是买来的，自己的内部研发能力存疑。 2 研发管线介绍 公司目前有多款产品处于研发阶段，覆盖的靶点包括 FcRn、TNFα、SARS-COV-2、CTLA-4 等，治疗领域包括免疫性血小板减少症、甲状腺相关性眼病、干眼病和实体体肿瘤等。 其中两款临床进度比较靠前的核心产品是公司从海外引入的巴托利单抗，几个适应症都已经做到了二期，以及特纳西普,已于2020年 8 月开展干眼病三期注册实验，并将于 2021 年直接开展治疗甲状腺相关性眼病的三期注册试验. 1.巴托利单抗（HBM9161） 和铂的巴托利单抗引进自韩国的HanAll Biopharma，可选择性结合并抑制新生儿晶体片段受体（FcRn）。FcRn 于防止免疫球蛋白（IgG）抗体降解中起关键作用，属于是一款针对自免疫疾病的药物，自免疫疾病这一块在国外是非常巨大的市场，而在中国属于高度未被满足的需求。（有机会专门写文章科普）。 和铂医药已经在中国启动数个2/3期注册临床研究，并且由于现在市场的用药空白，该批准允许在2期试验的首个中期分析后直接进入3期试验，以加速该全球首创新药在中国的临床开发。公司计划于 2021 年上半年就视神经脊髓炎谱系疾病及重症肌无力为巴托利单抗申请突破性认证。巴托利单抗四个适应症计划在2022-2023年报产，进度领先。 发展角度 （1）重症肌无力适应症 重症肌无力(MG) 是一种由致病性IgG介导、严重影响生活质量的神经肌肉疾病，症状表现就是肌无力，亦可能影响全身，包括呼吸肌肉并继而导致生命危险。在中国，大约有25万患者受重症肌无力困扰，现有的治疗无法有效的控制病情，急需新的有效且安全的治疗手段。 所以我们看到巴托利单抗刚进入2期临床，但是公司却预计最快明年就能报产，进度如此之快就是和当下该病症无有效治疗药物的现状有关，这种药物临床满足报批上市要求的标准更加容易。 考虑到患者不少，患者的生存期（持续用药期）时间长，我认为巴托利单抗在“重症肌无力”这一适应症上还是可以做出比较可观的规模的，卖出10多亿应该不难。 这里引用主导巴托利单抗二期临床的医院方面专家华山医院神经内科主任医师赵重波教授对该药物的评价：
（2）视神经脊髓炎谱系疾病 视神经脊髓炎谱系疾病是一种罕见的、严重的、复发性的神经炎症自身免疫性疾病，此疾病攻击视神经、嵴髓及脑干，经常导致不可逆转的失明及瘫痪。 中国的年度发病数量估计为4 万，60%的患者在一年内复发。2015 年至 2019 年，成年人患者数量由 3.72万增加至3.92万。预计2024 年该病症在中国的发病数将达4.16万，预计 2030 年将达4.38万 这是一个比较小的适应症，患者不多，市场规模有限且增长缓慢，预计全球2024年的市场规模也才1个多亿美金。 （3）免疫性血小板减少症 免疫性血小板减少症（ITP）是由自身免疫反应引致的出血性疾病，该疾病的患者体内形成自身抗体，该等自身抗体会攻击并破坏其自身的血小板。血小板不足或血小板减少可导致组织出血、瘀青及受伤后血液凝固缓慢，或在严重的情况下，可导致颅内出血等有生命危险的出血。 2015 年至 2019 年，成人ITP患病率由19.58万增加至20.39 万。随着中国人口老龄化，中国的 ITP 患病率估计将于 2024 年前达到 21.37 万，并预计将于 2030 年前达到22.42万。 以销售收入计，中国 ITP 药物市场的市场规模由 2015 年的4600万美金增加至2019 年的1.7亿美元，复合年增长率为 38.9%。预估中国 ITP 药物市场的市场规模将于 2024 年达到 5.54 亿美元，2019 年至 2024 年的复合年增长率为 26.1% 目前一线疗法是皮质类固醇，未来潜在上市的药物很多，包括FcRn 抑制剂、TPO-R 激动剂及 Syk 抑制剂各种靶点的新疗法。 同样是一个患者人数比较大的适应症，预计未来的竞争也比较激烈。 竞争角度 从靶点的角度来看，FcRn靶点算是一个比较新的靶点，国内现在也没什么企业在做，竞争相当不激烈。 这里不得不提到今年海外的一笔交易，制药巨头强生公司宣布以约65亿美元的对价收购美国制药公司Momenta Pharmaceuticals，收购包括Momenta的核心产品nipocalimab（抗FcRn抗体）的全部全球权利以及其临床和临床前资产管线。 我们可以由中窥见这一靶点的开发潜力！ 从具体适应症的角度来看，重症肌无力市场皮质类固醇、免疫抑制剂及IVIg等现有疗法带有 严重的副作用或会对病人的生活质素产生不利影响或导致病情恶化。目前在中国并无经审批的重症肌无力生物疗法。 同样处于临床中的另一款药物是荣昌生物的RC-18（靶点是BLyS、APRIL），未来的几年国内大致上可能都只有这么2家公司进行竞争。 关于视神经脊髓炎谱系疾病市场来说，除巴托利单抗外，在中国另有四种候选药物处于临床阶段（全部均用于维持治疗）。 2.特那西普（TNF-α 抑制剂） 特那西普同样是引进自韩国HanAll Biopharma，该产品可潜在治疗包括干眼症、虹膜炎及湿性黄斑变性在内的炎症性眼科疾病，是中国干眼领域首个全球新生物抗炎药。公司已于 2020 年 8 月于大中华区开展三期注册试验，以开发针对干眼症患者的局部疗法。 发展角度 干眼症，也称为干燥性角膜结膜炎，是由泪液的质、量及动力学异常导致的泪膜不稳定或眼表微环境失衡，可伴有眼表炎性反应、组织损伤及神经异常，造成眼部多种不适症状和（或）视功能障碍。在老年人和患某些疾病的人群中更常见，如糖尿病、过敏性结膜炎或者干燥综合征。 据估计，国内干眼症发病率大约21~30%，患者较多，高达2-3亿人。干眼症的治疗主要是减轻干眼的症状，避免角膜的伤害，保持眼球光滑清晰的表面。治疗干眼症的方式取决于病因。据 Transparency Market Research 和 Market Space 数据，全球干眼症市场规模在 2016 年达到 50.4 亿美元，中国干眼症市场规模 2018 年约 1.46 亿美元。 竞争角度 干眼症治疗方案最常用的一线疗法是使用人工泪液，可以缓解症状，但不能治愈干眼症，中度至重度干眼症的治疗通常需要采用抗炎症的药物，如环孢素、糖皮质激素。 国内潜在的竞争对手也较多： 兴齐眼药环孢素滴眼液2020年6月国内获批，是国内进度最为领先的产品，排在其后已经进入三期临床的药物有恒瑞、李氏大药房两家企业，和铂医药的特那西普是国内唯一一款进入三期临床的生物药，具有差异化竞争优势，在三期实验中，改善眼睛干涩效果显著，有望对标诺华出价53亿美金收购的武田的干眼症药物Xiidra。 3.CTLA-4（HBM4003） HBM4003是公司自主研发的差异化全人源抗CTLA-4抗体，属于肿瘤免疫疗法的一个靶点单抗药。 国际上比较著名的CTLA-4抗体药物是百时美施贵宝旗下的Yervoy（伊匹木单抗），简称Y药，2012年至2019 年，Yervoy 的销售收入由7.06亿美元增长至14.89 亿美元。 单单从疗效来说CTLA-4先比同样是免疫疗法的PD-1效果明显差得多，并且最大的问题是毒性要大得多，所以百时美施贵宝后来也是主要将CTLA-4和PD-1进行联用（O Y组合），提高肿瘤治疗中的疗效。未来大的发展方向肯定是各种联用，或者是拿来做双抗看看是否强过两个单抗联用的方案。 这个靶点目前国内的竞争格局也比较卷，临床进度最快的企业是信达生物，康宁杰瑞三期、后续还有华兰生物（1/11期）、基石药业（1期）、复宏汉霖、君实生物、天演药业等等，公司要做出Best in class谈何容易? 总的来说我感觉和铂在CTLA-4上没有什么特殊的竞争优势，它也没有自己的PD-1，我感觉它自研CTLA-4抗体大概率是准备未来与其他药企进行合作，或者把海外的权益卖给其他巨头，这一块暂时是无法去给估值的！ 4 真正的亮点 公司的研发管线仅巴托利单抗在重症肌无力适应症上应该还算不错，能够给与一定的期待，总体看起来亮点并不是很多。但其实，和铂这个公司真正的价值不在于上述管线，而在于其转基因小鼠为代表的全人源技术平台。 和铂医药2016年成立之初即全资收购了拥有全人源抗体转基因小鼠的荷兰生物技术公司Harbour Antibodies。 全人源转基因小鼠是将编码人的抗体的基因片段导入到小鼠体内，把老鼠基因改造，让老鼠产生人的抗体而不是老鼠抗体，然后继续基因改造老鼠让老鼠得到人类的疾病。这时候老鼠自身为了对抗疾病体内就会生产上千万个不同的抗体。然后把这些抗体进入高通量筛选机器全自动筛选和分类，找出几个质量高的目标靶点的候选抗体。然后优化这些抗体，最后找一个数据最好的进入人体临床试验。 如何理解这个平台的价值呢？ 全人源抗体是目前全球最领先的抗体开发技术，而转基因鼠是全人源抗体药物开发的主流。我们可以理解为生物药最上游卖铲子的一个东西，从四十多年前杂交瘤技术诞生开始，治疗性抗体药物从鼠源抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体，一步步走向当下主流的全人源抗体。 目前有超过30个全人源抗体被FDA批准上市，其中超过70%的全人源抗体是利用转基因小鼠平台开发的，其他的则是利用噬菌体或酵母展示等技术开发的，这说明了转基因小鼠平台开发全人源抗体具有更好的成药性和开发效率。 而对于大多数生物制药企业来说，他们通常都没有自己的转基因小鼠平台，需要与和铂这样企业进行合作，取得技术授权。 比如我最喜欢的生物制药公司之一信达的PD1筛选物后续的开发是在和铂的人源化平台完成的，此外包括百济、正大天晴、艾伯维、礼来、华兰基因、特瑞思和科伦都先后与和铂医药取得合作，开发单抗、双抗以及ADC药物。 转基因小鼠平台可分为两代，第一代的代表公司是Medarex，Medarex是一家神级公司，依靠这一平台开发出了著名的Opdivo®（纳武单抗）、Yervoy®（伊匹木单抗），也就是PD-1和CTLA-4，后来被BMS以24亿美元收购。 第二代转基因小鼠可对外来抗原产生更强的免疫反应，继而产生更为成熟且具有更高亲和力的抗体，而且与第一代相比，其应用范围更广泛且潜在市场更大。该技术的高壁垒难以逾越，一方面源于技术体系本身的难度系数极高，另一方面则受限于难以突破现有专利的严密保护。 目前国际上拥有该平台的公司仅6家，大多数都已经在巨头手里，最牛逼的是神级公司再生元。 此外就在今年7月安进（Amgen）以25亿美元收购了其中的一家Teneobio，包括一笔9亿美元的首付款和16亿美元的里程碑付款，光是从这笔交易中你就能看到这个平台的价值！ 而国内完全掌握把第二代转基因小鼠平台掌握在自己手里的仅有和铂医药一家，药明生物则是引进OMT家的平台。与Teneobio相比，在技术平台方面，和铂医药除了有HCAb和HBICE双抗平台，更有H2L2平，所以理论上和铂医药比Teneobio更加稀缺，如果有一天国际上某个巨头想要把它并购，我想所处的对价大概率应该不会低于25亿美金！ 5 最后 和铂医药这家公司虽然当前的研发管线有些单薄，并且没有药物上市，更没有多少收入，因此在港股市场的估值非常低（67亿港币，约合55亿人民币），但是与之前我所点评的亚盛一样，它引入的两款核心产品都没有去最热门的几个领域凑热闹，产品的靶点和适应症具有差异化，竞争格局清晰。 同时，由于其所具备的全人源转基因小鼠平台，以及按照国际大额并购大公司给出的价格，即使现有研发管线研发有待验证，但是凭借该平台的稀缺性，我认为它是一家向下空间有限的公司，拍个脑袋50亿-60亿港币应该没有问题。 中期（未来3年）的向上空间主要还是看巴托利单抗这款药在目前开展临床的3-4个适应症是否能够成功获批上市，尤其是重症肌无力，未来业绩销售峰值10几个亿可行，加上其他适应症和特那西普，乐观预计2025年后整个公司的收入有望达到20-25亿左右。 之前股价从最高的12元跌下来了一波，我看了一下主要的利空因素是有家公司叫Immunovant也在美国进行巴托利单抗的多个适应症的二期临床试验，在临床试验中收到实验室血脂指标升高的报告（副作用较高），因此Immunovant已暂停该药物在治疗甲状腺眼病和治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血患者的临床用药 由于这家公司也是买了HanAll Biopharma除中国以外的权益（也即是巴托利单抗中国的权益是属于和铂医药的，美国等其他地区的权益是属于Immunovant这个公司的），所以市场会比较担心巴托利单抗会由于不可控的安全性问题临床失败。 不过我又看到和铂医药发出了解释公告，首先和铂医药未进行TED、WAHA适应症的临床试验，而在重症肌无力或免疫性血小板减少症的临床中，没有发现与药物有关的胆固醇变化。 同时Immunovant也换了一个首席医学官又开始重新上巴托利单抗的临床了。 所以我认为后面只要公司取得了足够的临床数据，可以证明巴托利单抗这一核心产品的安全性没有问题，那么我觉得股价大概率也很有可能会慢慢涨回去。特别是该产品走到正式报批的环节，股价从当前位置上涨个50%-100%应该是不难的。 当下这个估值差不多也就上市前C轮融资的估值，只能说港股市场的公司真便宜！ 拒绝白嫖 谢谢大家
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