【原】方法学｜施世良《CCS Chem》Ni/NHC催化不对称加成

引言

第一作作者是Zi-Chao Wang

通讯作者是上海有机所施世良（Shi-Liang Shi）研究员

该研究报道Ni-NHC催化醛对映选择性芳基化或烯基化：

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 简介

具有光学活性的仲醇，在天然产物、药物和精细化学品中，是常见的结构：

手性仲醇通过进一步转化，可以制备多种有用的化合物，包括药物、手性配体等。

近年来，通过不对称方法构建手性仲醇化合物，是研究的热点。过渡金属催化不对称加成，或者有机金属试剂对醛的不对称加成，可以有效地构建C-C键，同时获得手性醇。

常用的有机试剂有：有机镁，有机锌，有机锂，有机硅，有机硼等等。其中，有机硼化合物具有空气、水气稳定特性，容易制备，无毒，成本低，并且多官能团兼容。

1998年，Miyaura等人报道了首例Rh催化不对称芳基硼酸对醛的1,2加成：

此后，Zhou，Hayashi，Amii，Hu等人设计了多种手性配体与金属Rh配合，进行该类型反应的研究

鉴于这些研究通常使用到贵金属Rh，并且底物适用范围局限于简单芳基和简单醛。作者期望开发一个便宜高效的方法，实现杂芳基、烯基硼酸于醛的高对映选择性合成：

该研究，主要的困难与挑战有：

醛可能发生自身还原加成

产物醇可能在Ni/NHC催化下脱氢生成酮，进一步发生芳基化

此外，还可能进行Suzuki偶联副反应

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探索与优化

根据设想方案，作者开始反应的探索:

结果可知，该研究的苦难不在于反应转化率，萘醛1和苯基硼酸酯2在Ni/NHC催化下，基本上都是可以接近定量转化。但是，反应后，主要产物有期望的1,2-加成产物醇3a，直接偶联化合物B，醛被还原成相应的伯醇C，以及进一步的酯化产物D

开始，先筛选不同的NHC配体。结果发现，四个配体均以期望的仲醇3a为主产物。配体L4获得最好的对映体过量，为94%，并且选择性也最佳

随后，筛选了多种常用的溶剂。发现仍是环己烷为溶剂时候，反应产物选择性最佳

接着，又对反应所用碱进行尝试。可以看到，不同碱条件下，反应产物的选择性差别很大，这表明碱对该反应影响重大。

随后，仍然以CsF为碱，反应中不再加入叔丁醇钠，反应的转化率达到99%，分离收率为95%，目标仲醇3a在产物中占比达到97%，对映选择性为94% ee

接下来，作者进行了条件控制试验，更换了苯基硼酸或苯基频哪醇硼酸酯，发现反应转化率下降明显，并且产物选择性差

使用NiCl2代替Ni(0)时，反应几乎不发生

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应用研究

获得最佳反应条件后，首先进行底物适用研究：

结果可知，该方法不仅适用与简单的芳基醛和芳基硼酸酯，反应收率均非常优秀，并且对映体过量俱佳；而且对于多种官能团具有优异的兼容性

此外，杂芳环醛、杂芳香硼酸酯、烷基醛，都可以顺利进行相应的对映选择性加成反应，并且产物醇对映体过量高

随后，尝试应用：

这些例子表明，该方法具有非常优秀的应用价值

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机理

最后，作者对该反应提出了可能的机理过程：

机理过程简单明了，留给读者慢慢体会

评述

作者开发了首个高效化学选择性和对映选择性的Ni催化醛进行芳基硼化或烯基硼化以制备手性仲醇的方法

该方法具有广泛的底物适用性，并且对多种官能团具有良好的兼容性

成功应用该方法制备了多个具有生理活性的化合物，表明该方法在合成上具有很好的应用价值

化解 chem，一起全合成