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做科研既需要扎实的基本功，也需要有开阔的视野。在咱们解螺旋的课程里，大家可以学习到很多科研基本功，扩宽视野则少不了阅读综述文章。钙网蛋白作为一种内质网驻留蛋白，参与了大量的细胞过程，包括炎症反应、代谢、细胞凋亡、免疫反应等等。因此学习了解关于这个蛋白的研究成果，有助于更全面地了解以上所说的细胞过程，或许在你的研究思路中就可以引入这个重要蛋白哦！2020年7月30日，威尔康奈尔医学院放射肿瘤学系的Lorenzo Galluzzi教授和Gustave Roussy研究所的Guido Kroemer教授（他在中国科学院苏州系统医学研究所也有任职）在国产顶刊Cell Research（IF=20.507分）上发表了题为《Calreticulin and cancer》的综述，系统性的阐述了钙网蛋白和癌症之间的关系。为了帮助大家更好的吸收综述内容，榨干其每一滴精华，本工在阅读综述的时候，也给大家翻译了遍，希望能给大家带来有真正价值的“学术营养”。钙网蛋白（Calreticulin，CALR）是一种内质网（ER）驻留蛋白，参与了一系列的细胞过程。在健康的细胞中，CALR可作为一种分子伴侣和Ca2+缓冲分子来帮助蛋白质在ER中正确地折叠。除了有利于维持细胞的蛋白稳定，这些细胞内的CALR功能可支持Ca2+依赖性的过程，如粘附和整合素信号，并确保MHC I类分子上正常地抗原呈递。此外，死于免疫原性细胞死亡（ICD）的癌细胞会暴露其表面的CALR，这会促进专职吞噬细胞摄取细胞尸体，并最终支持启动抗肿瘤免疫。因此，功能缺失的CALR突变不仅会促进肿瘤的发生，因为它们会破坏健康细胞的细胞平衡，而且还会阻碍自然性和治疗性驱动的免疫监督功能。然而，整体的或膜暴露的CALR水平对预后的影响似乎会因为癌症类型而有很大的不同。例如，虽然遗传性的CALR缺陷会促进癌前性（pre-neoplastic）骨髓增生，但与携带野生型CALR的患者相比，携带CALR突变的骨髓增生性肿瘤患者的总生存期往往更长。在本文中，我们讨论了CALR对恶性转化、肿瘤进展和对癌症治疗反应的背景依赖性影响。根据目前的模型，肿瘤的发生涉及两个主要的、高度相互关联的组成部分。(1) 遗传和/或表观遗传缺陷的积累，使（最初的）正常细胞具有更高的增殖潜力、对细胞死亡的抵抗力、驱动新血管生成的能力，以及传播形成转移的能力(2) 逃脱宿主免疫系统的局部性和全身性控制（免疫逃避）因此，恶性转化（即健康细胞变成肿瘤细胞前体（precursor）的过程）和肿瘤进展（即这种前体的增殖加上获得越来越多的恶性特征），以及肿瘤对治疗的反应，都发生在（前）恶性细胞和它们的宿主之间的双向互动中，并最终决定临床结局。在这种情况下，同时赋予癌细胞内在性的增殖优势和限制免疫系统识别和消除它们的能力，这两方面的变化，预计将成为肿瘤发生的有力驱动因素。钙网蛋白（CALR）是一种与Ca2+结合的内质网（ER）蛋白，它可帮助那些注定要分泌和插入质膜的蛋白质折叠，当未折叠的蛋白质在ER内积累时（例如，在病毒感染的情况下），可在维持细胞的平衡中起重要作用。此外，CALR在机制上有助于在免疫原性细胞死亡（ICD）的背景下启动适应性抗肿瘤免疫，ICD是调节性细胞死亡（RCD）的一个功能变体，可在免疫功能正常的同源宿主中引起抗原特异性免疫反应（只要死亡细胞表达的抗原不被中枢或外周耐受的范围所覆盖）。特别是，暴露在发生了ICD的癌细胞表面的CALR可介导显著的促吞噬作用，因而促进抗原呈递细胞（APC），特别是未成熟的树突状细胞（DC）摄入垂死细胞或其尸体，这些细胞将迁移到淋巴结，交叉刺激肿瘤特异性的幼稚CD8+T细胞。因此，在生理水平上表达野生型CALR可维持细胞稳态和启动免疫反应，免疫反应可消除那些受到无法恢复的损伤的细胞，以维持机体健康。一致的是，CALR会在各种肿瘤中发生了突变或者表达下调。在本文中，我们讨论了CALR在影响恶性转化、肿瘤进展和治疗反应方面的细胞内在和免疫学机制。CALR是一种高度保守的Ca2+结合伴侣，有417个氨基酸，主要定位于ER腔内。CALR 由三个不同的结构域组成：(1)一个N端凝集素样球状结构域，负责CALR与α整合素的相互作用，并含有一个类固醇受体样的DNA结合位点，参与伴侣功能(2)一个中枢性富脯氨酸(P)结构域，具有高亲和力和低Ca2+结合能力，参与CALR伴侣活性(3)一个高酸性的C端区域，具有低亲和力和高Ca2+结合能，参与CALR的Ca2+缓冲功能，然后是一个C端KDEL结构域，确保CALR能从高尔基体转移到ER（图1a) 
作为一个网状蛋白，CALR参与新合成蛋白质和糖蛋白的质量控制系统，该系统依赖于多个其他伴侣蛋白，包括但不限于CANX、HSPA5（也称为BiP或GRP78）、HSP90B1（也称为GRP94）、PDIA3。在整个细胞内，这样一个系统（通常被称为CALR/CANX循环）可以防止发生错误折叠的蛋白质过早地从ER中输出，因为它使蛋白能够再次折叠（图1a），从而在对累积的未折叠多肽的稳态反应中占据核心地位。
同时，CALR的Ca2+结合功能是兴奋和非兴奋细胞中生理性Ca2+和整合素信号的核心。特别是，CALR的胞质池对于整合素依赖性的细胞粘附是必需的，这表明CALR能够可逆性地结合α整合素细胞质尾部的KxGFFFKR域。与CALR在全身生理学中的关键作用相一致的是，Calr-/-的小鼠会在子宫内的12.5-16.5天死亡，因为它们不能吸收脐疝（umbilical hernia）并表现出明显的心脏改变。有趣的是，这种发育改变似乎是由与Ca2+相关的核孔复合体功能障碍引起的转录缺陷所致，而不是由收缩性降低引起的。与这个结果相一致的是，成年人（adult）心脏表达的CALR水平很低，而在成年人心脏中用转基因强化过量表达CALR会导致收缩力的问题，最终导致完全性心脏传导阻滞和猝死。此外，CALR-/-基因型会导致心肌细胞以外的多种细胞类型产生功能缺陷，如T细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞、成纤维细胞和卵细胞。2013年研究首次报道了可影响大多数骨髓增生性肿瘤（MPNs）患者的CALR复发性（Recurrent）体细胞突变，而这些患者并不携带有Janus激酶2（JAK2）和MPL原癌基因、血小板生成素受体（MPL）的突变。CALR突变最常表现为第9外显子的插入和/或缺失，导致C端结构域会带有一个新的、带正电荷的氨基酸序列，并缺乏KDEL结构域（图1b）
从而使突变的CALR能够逸出ER，并通过与MPL N117残基上的聚糖相互作用从而与MPL形成稳定的复合物。这些复合物可通过正常的顺行性（anterograde）ER-Golgi运输而暴露在造血前体细胞的表面，最终导致与血小板生成素（TPO）非依赖性的MPL二聚化，随后JAK2和MAPK激活，转导STAT信号。最终，这个级联会驱动造血干细胞和巨核细胞的失调性克隆扩增，这是MPNs的基础，在各种动物模型中也都有研究报道。与这个分层（hierarchical）信号转导模型一致的是，CALR突变的致癌潜力会在敲降/耗竭MPL或JAK2时以及使用药物性JAK2抑制剂时降低。临床前数据表明，消除了CALR C端所有带负电荷氨基酸（如del52）的I型CALR突变，似乎优于只消除了大约一半此类残基（如ins5）的II型突变，在驱动血小板增多症进展为骨髓纤维化方面，这种致癌功能严格依赖于CALR 的N端结构域。与该现象相一致的是，与具有II型突变的病人相比，具有I型CALR突变的患者会发生更具侵袭性的疾病过程，迅速发展为急性淋巴细胞白血病（AML）。值得注意的是，I型和II型CALR突变不仅可促进组成型MPL信号以支持TPO非依赖性增殖，而且还会抑制（至少在某种程度上）细胞对未折叠蛋白积累和氧化应激的反应，从而通过累积产生的活性氧（ROS）和随之而来的基因组不稳定性促进肿瘤的发生。此外，I型和II型CALR突变最近都被证明会导致巨核细胞中TPO非依赖性的Ca2+通量，从而促进发生失控性的增殖。由于I型突变预计比II型突变更能抑制CALR的Ca2+结合功能，而后一种机制有可能导致（至少部分）受I型与II型CALR突变影响的患者产生不同的疾病过程。综上所述，这些结果描述了一条精确的分子途径，即CALR的遗传缺陷可通过营养性、细胞固有机制来支持造血系统的恶性转化。然而，如下文所述，野生型CALR功能的缺失也有可能通过抑制免疫监视而促进肿瘤的发生。CALR是肽装载复合物（PLC）的一个组成部分，这是一个短暂性多成分复合物，在ER的膜上组装，以确保细胞抗原正确装载到MHC I类分子上。除了CALR，PLC还包括PDIA3、TAPBP（也被称为Tapasin）、转运体1、TAP1和转运体2、TAP2，它们共同介导了以下作用(1)MHC I类分子重链与β2微球蛋白(B2M)的组装(3)将这些肽装载到MHC I类分子的抗原结合口袋上(4)释放MHC I类分子，从ER转运到Golgi并暴露在质膜上在其与B2M的稳定相互作用之前，CANX也通过与MHC I类重链结合（从而进一步稳定）来参与肽的装载（图2）。具体来说，CALR至少通过两种不同的机制参与PLC的功能。首先，CALR通过以糖依赖性的方式与PDIA3相互作用来保持TAPBP和MHC I类重链的稳态水平。第二，CALR可以从ER后的隔室（compartments），特别是ER-高尔基中间隔室（ERGIC）和顺式高尔基中搜索取回组装不理想的MHC I类分子。因此，缺乏CALR的小鼠和人类细胞都会表现出大大减少（50%-80%）在MHC I类分子上装载的肽的量和细胞表面暴露的正确装载的MHC，这一缺陷也不能通过重新表达缺乏C端的CALR来挽救。与此相一致的是，癌症相关性CALR突变体并不能支持PLC的活性，因此不仅与构成性MPL信号有关（见上文），而且还与MHC I类分子上的抗原表达减少有关，事实上这会有利于在肿瘤抗原性缺失时发生免疫逃避。进一步支持这一结果的是，即使没有发生致癌突变，CALR水平在多种晚期实体瘤中也会降低，通常与细胞表面的MHC I类分子暴露减少和疾病预后不良有关。与上述情况不一致的是，至少有一些与癌症相关性CALR第9号外显子的突变已被证明能产生共享（shared）肿瘤新抗原（TNAs），并在MPNs患者中引起自发免疫反应。然而，这种反应在很大程度上依赖于MHC II类分子的抗原呈递，并且这一过程似乎涉及具有细胞溶解功能的CD4+T细胞群，这也解释了为什么它们会在MHC I类呈递受损的情况下产生。值得注意的是，MPN患者自发的CALR靶向免疫反应似乎会受到CTLA4和PDCD1信号的严格调节。与此相一致的是，使用靶向PD-1的免疫检查点阻断剂（ICB）pembrolizumab可在一些MPN患者中恢复T细胞对突变CALR的免疫。值得注意的是，在这种情况下也还是检测到了CD8+T细胞反应，可能反映出I型辅助细胞（Th1）CD4+细胞产生的干扰素γ（IFNγ）能够克服与CALR突变相关的MHC I类表达缺陷。总之，这些发现表明，CALR第9号外显子的共享突变是可以通过免疫疗法进行靶向治疗的，目前也正在进行一项I期临床试验，在MPN患者中测试一种基于肽的特异性CALR治疗性疫苗（NCT03566446）。由于CALR突变是第二种最常见的MPN驱动因素，而且它们产生的TNAs在不同的患者中是共享的，所以这种治疗策略如果成功，可能会使大量的MPN患者受益。过去十年积累的临床前和临床数据表明，除了在维持网状稳态和抗原呈递中发挥关键作用外，CALR还是细胞佐剂性的主要决定因素，即受压和死亡细胞向免疫细胞传递共刺激（而不是共抑制）信号的能力（图3）。这种功能不是来自ER或ERGIC内的生理性CALR池，而是来自扩展的（expanded）CALR分子池，这些分子会暴露在发生了综合应激反应（ISR）的细胞膜上，ISR是对细胞外或细胞内微环境特定扰动的多管齐下的全细胞反应，导致（在大多数情况下）丧失ER的平衡。特别是，CALR在质膜外表面发生的易位，依赖于EIF2S1的失活磷酸化，这一过程可由一些化疗药物（蒽环类药物、紫杉醇类药物、奥沙利铂、硼替佐米、PT-112等）、放射治疗、某些光动力疗法、高静水压、溶瘤肽和溶瘤病毒等都可以诱导。细胞表面所暴露的CALR可向APCs（包括DCs及其前体）提供显著的促吞噬信号，事实上在免疫刺激的背景下会启动对死亡细胞或其尸体的吸收。这一过程是发生ICD的癌细胞启动肿瘤靶向免疫反应的必要条件。根据这一概念，在体外暴露于ICD诱导剂的野生型小鼠癌细胞可被用作疫苗，以建立对同一类型活癌细胞产生长期性的预防性免疫（在免疫功能正常的同基因小鼠中），但当CALR缺失、下调或被阻断时，就会失去其疫苗的潜力。在这种情况下，支持表面暴露的（而不是网状的）CALR的特定作用，重组CALR的表面吸附通常能在体外恢复发生ICD的CALR耗尽的癌细胞的预防能力。重要的是，发生ICD的细胞表面的CALR暴露通常是必要的，但不是充分的，因为垂死的细胞还必须表达特定宿主中枢或外周没有发生耐受的抗原，并发出其他几个类似佐剂的信号，统称为损伤相关分子模式（DAMPs）。这些由免疫细胞表达的模式识别受体解码识别（decoded）的信号包括但不限于：（1）ATP的分泌，有利于招募DC及其前体到发生ICD的位置，并激活这些细胞（2）释放核蛋白HMGB1，该蛋白可介导免疫刺激功能（3）分泌ANXA1，引导DCs与垂死细胞或其尸体发生相互作用（4）合成和分泌I型干扰素（IFN），通过癌细胞内在和外在机制放大局部免疫刺激作用。最后，细胞死亡的位置必须与免疫反应的启动相适应，因此几乎没有免疫抑制细胞浸润，但可以被骨髓和淋巴免疫效应细胞所利用。细胞表面暴露的CALR的促吞噬作用主要归因于APCs表面的LRP1。然而，其他与细胞外CALR结合的蛋白也有被发现，包括血栓软骨素1（THBS1），它被认为可与CALR协作调节整合素非依赖性的细胞粘附；补体C1q A链（C1QA），它似乎可利用CALR作为细胞表面结合的受体；以及甘露糖结合凝集素（MBL）家族成员。值得注意的是，C1QA和凝集素，LMAN1（也被称为MBL1）也被发现可支持CALR依赖性吞噬作用的凋亡小体。然而，CD91在这过程后潜在参与的过程还有待进一步澄清。表面暴露的CALR的促吞噬作用至少被两种不同的机制所抵消。一方面，发生caspase依赖性凋亡的细胞通常会在其表面暴露出大量的磷脂酰丝氨酸（PS），这是一种通常局限于质膜内叶的磷脂。表面暴露的PS可以迅速被包含Jumonji结构域6的受体、精氨酸脱甲基酶和赖氨酸羟化酶（JMJD6，最著名的是PSR）所识别，从而启动巨噬细胞快速、免疫沉默性的清除细胞尸体。因此，CALR必须在PS之前暴露，细胞死亡才会被认为是免疫原性的。另一方面，CD47可积极抑制对垂死细胞的吞噬作用。CD47是一种整合素相关蛋白，通过结合APC表面的信号调节蛋白α（SIRPA）而起作用。因此，表面暴露的CALR和CD47的相对水平共同决定了垂死细胞和吞噬细胞之间物理互动的最终结果。目前有多家公司正在开发靶向CD47或SIRPA的抗体，在支持治疗性相关肿瘤靶向免疫的免疫刺激信号背景下，促进对垂死癌细胞的吞噬作用。然而，这些药物在临床上的潜力还有待澄清。有趣的是，表面暴露的 CALR 似乎也介导了与垂死细胞的吞噬作用没有直接关系的免疫刺激作用。特别是，AML细胞表面高水平的CALR与正在发生的ISR的标志有关，会促进CD11b+CD14+骨髓细胞群的积累，这些细胞可表达高水平的成熟标志物和IL15RA。这使CD11b+CD14+骨髓细胞有能力将白细胞介素15（IL15）转呈给自然杀伤（NK）细胞，事实上也会提高它们对AML细胞的效应功能。此外，AML细胞表面的CALR暴露与I型IFN信号的特征也有关，在缺乏干扰素α和β受体亚单位1（IFNAR1）的小鼠中，AML细胞能将CALR组成型易位到质膜外叶的免疫控制功能也被抑制。虽然研究还没有阐明CALR暴露和AML细胞中IFN信号之间的分子机制，但这些发现表明了两种不同ICD相关DAMPs之间的功能联系。重要的是，第9号外显子的I型和II型突变都会破坏CALR的KDEL结构域，该结构域通常能使其从ER转运到高尔基体，并以有限的表面暴露或细胞外分泌方式返回。与这一结果相一致的是，与野生型癌细胞相比，带有I型CALR突变（即del52）的癌细胞会分泌更多的CALR。此外，与健康人相比，由CALR第9号外显子突变驱动的MPNs患者会表现出更高的CALR血浆水平。从机制上讲，可溶性的CALR可作为APCs中CALR受体的诱饵，事实上还会限制对垂死癌细胞的摄取及其在免疫功能正常的宿主中启动保护性免疫的能力，这也与脾脏和外周血中免疫抑制细胞的积累有关。KDEL缺失的结果是CALR的分泌也会抑制AML对靶向PD-1的免疫检查点阻断剂的治疗反应，至少在小鼠中是如此。总之，虽然野生型CALR在ICD的背景下可作为关键DAMP而起作用，但其突变对应物可阻止肿瘤靶向免疫的启动，这也是CALR突变传递给癌细胞的另一个免疫学优势。目前积累的数据也进一步支持了这样一种观点，即野生型CALR可通过限制恶性特征和/或使发展中的肿瘤被免疫监视而介导抑制作用（表1）。低CALR水平与多种恶性特征有关，包括前列腺癌临床前模型中的过度增殖，以及128名尿路上皮癌患者的晚期阶段。同样，在68名结肠直肠癌患者、神经母细胞瘤患者、分别包含270名、125名和23名非小细胞肺癌（NSCLC）患者的三个独立队列、105名AML患者、30名骨肉瘤患者、9名胶质母细胞瘤患者以及三个独立队列的152名、202名和302名卵巢癌妇女中，诊断活检中存在显著的CALR表达均与疾病结局改善有关。在许多情况下，高CALR水平与ISR的激活和/或抗肿瘤免疫的一个或多个标志相关，包括结直肠癌中CD45RO+记忆性T细胞的浸润，以及NSCLC中肿瘤内高水平的DCs和TH1 CD4+T细胞浸润。同样，在分别包含了50名和20名急性髓系白血病患者的两个独立队列中，恶性细胞表面丰富的CALR暴露与更好的疾病预后有关，也与肿瘤相关抗原特异性T细胞水平增加或CD47有限的表达水平相关。重要的是，后面这些研究都是在化疗无效的患者中进行的，这表明AML细胞可以自发地在其表面暴露出CALR（至少在某些情况下），这可能也是对致癌压力或白血病骨髓中不利微环境条件所产生的细胞反应。与上述结果不一致的是，在一些患者的诊断性活检中，高CALR水平也会与不良预后有关（表1）。在胃癌、NSCLC、乳腺癌、神经母细胞瘤、胰腺癌、膀胱癌、套细胞淋巴瘤的研究中，高CALR表达与肿瘤的快速进展和不良疾病结局有关。这些发现表明，CALR作为Ca2+平衡和整合素依赖性信号的关键调控者，其在细胞内的功能可能是某些肿瘤进展所需要的。另外，在某些肿瘤环境中，CALR的高表达对不良预后的影响可能源于CD47的代偿性过表达，这一现象在AML、急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）中也有发现。支持这种可能性的是，在分别包含132名核型正常的急性髓细胞白血病患者、265名患卵巢癌的妇女和102名患食道鳞状细胞癌的研究中，CD47水平的升高均与疾病预后不佳有关。最近，已在大部分带有野生型JAK2和MPL的原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性血小板增多症（ET）或多血症（PV）患者中发现CALR第9外显子存在体细胞移码突变。与野生型JAK2、MPL和CALR患者相比，携带CALR突变的PMF和ET患者更年轻，其贫血和白细胞发生率较低，国际动态预后评分系统（DIPSS）的评分较低，剪接体突变频率也会降低，而血小板计数则会升高，而疾病结局更好（中位生存期：16 vs 2.3年）。总的来说，这些发现都表明，CALR突变是MPN患者的一个积极预后因素，也是安排这些患者进行异体造血干细胞移植的一个重要预测性生物标志物。与此相一致，CALR突变状态最近也已被纳入PMF的评分系统，包括继发于PC和ET的骨髓纤维化预后模型（MYSEC-PM）、针对符合移植条件患者的突变增强型国际预后评分系统（MIPSS70），以及GIPSS系统。相反，CALR、JAK2和MPL的突变状态似乎并不影响ET患者的生存。造成这种差异的免疫生物学基础仍有待阐明。在大约1%-2%的实体瘤中也发现了CALR的突变，这种突变产生的分泌蛋白可作为诱饵使CALR受体饱和，从而破坏对暴露于CALR的应激和死亡肿瘤细胞的免疫识别。尽管这一比例还不足以进行预后或预测性评估，但我们可以推测，这种优先发生在蛋白质C端的突变可能会破坏免疫监视，从而有利于肿瘤的进展。总之，CALR似乎能影响各种类型肿瘤的恶性转化、疾病进展和对治疗的反应，并在多种肿瘤环境中作为一个重要的预后因素。然而，要利用CALR的预后和潜在预测潜力，重要的是要识别和排除潜在的混杂因素，如CD47表达。CALR可影响对机体平衡至关重要的各种过程，包括（但可能不限于）蛋白质折叠、Ca2+平衡、细胞粘附、运动、抗原呈递和危险信号。因此，功能缺失的CALR突变会有利于（至少在某些情况下）肿瘤的发生、进展和对治疗的抵抗。至少在某种程度上，这种情况让人想起TP53。TP53确实介导了各种抑制功能，包括调节代谢以及在启动先天和适应性抗肿瘤免疫反应过程中的氧化还原平衡和肿瘤细胞的细胞命运。然而，p53常由于点突变或p53降解酶MDM2原癌基因（MDM2）的过度激活而失活，而MDM2也（至少理论上）可以作为药物靶标。相反，CALR突变通常都是会破坏蛋白质C端的小插入缺失，因此似乎也难以用药物干预来靶向。有可能的是，携带CALR突变的MPN患者可能会受益于特异性破坏CALR-MPL相互作用的药物。然而，此类分子的开发仍处于起步阶段。最后，虽然CALR在癌细胞中的固有功能至少在某些情况下可能会支持肿瘤的发展，但影响CALR网状功能的药理抑制剂作为全身性药物使用时，可能会有相当大的副作用，这也与其野生型蛋白在多种成人组织中所起的关键作用相一致（见上文）。这种情况会让人想起自噬。自噬是一种进化上保守的机制，可用于维护细胞和机体的平衡，一些肿瘤能利用它来支持疾病的发展和对治疗的抵抗。然而，自噬是许多组织生理功能的关键，特别是大脑，这使得使用自噬抑制剂来全身性地治疗癌症变得相当复杂。因此，就目前而言，CALR主要是作为一个有希望的预后和/或预测因素（而不是作为一个治疗性靶标），特别是对MPNs患者来说是这样。但目前也还是有一项I期临床试验正在研究MPN患者中，靶向突变CALR的特异性治疗性肽基疫苗的安全性和初步疗效。然而，到目前为止，基于治疗性肽的疫苗在临床上只显示出了有限的疗效，这一结果至少在某种程度上破坏了研究人员开发特异性CALR的肽疫苗治疗MPN的热情。因此，迫切需要开展更多细致的工作，以设计出可靶向癌症中CALR的有效、安全的治疗策略。
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