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有一种“雷”，叫“法布雷”（法布雷病，Fabry disease），常导致多脏器受累，不容小觑！
法布雷病患者的α-半乳糖苷酶A基因（GLA）突变导致其编码的 α-半乳糖苷酶 A（α-Gal A）活性降低或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基 GL-3（Lyso-GL-3）在多脏器贮积并引起相应病变。法布雷病临床表现多样，常为神经、肾脏、心脏、皮肤、胃肠道、眼等多脏器受累（表1）。其中，肾脏、心脏、脑是后期主要受累脏器[1]。男性患者临床表型多重于女性患者[2]，大多数法布雷病男性患者的寿命显著缩短[3]。由于α-Gal A底物的沉积是一个渐进的过程，因此法布雷病的临床表现也随着年龄增长而常常累及不同的器官[2]。法布雷病按临床表现分为经典型和迟发型（表2）。国外文献报道，迟发型发病较经典型≥10倍。我国诊断为法布雷病的患者中66.1%男性患者为经典型，75%女性患者为迟发型[1]。这两种疾病分型的器官受累情况有所差异。多达50%的男性和20%的女性法布雷病患者有肾脏表现[4]。肾脏受累早期表现为尿浓缩功能障碍如夜尿增多、多尿和遗尿，随病程进展可逐渐出现蛋白尿，甚至达肾病综合征水平，伴随肾功能损害，多在30岁左右进入终末期肾病[2]。
慢性肾病 （CKD） 在法布雷病脏器受累中占主导地位，由于GL-3在肾细胞（特别是足细胞、壁上皮细胞和远曲肾小管上皮细胞）中进行性积累，导致肾功能受损。然而，在标准肾脏检查中变化很小或没有变化的患者中，已经显示足细胞、远曲小管中大量储存 GL-3[3]。对于所有表现为蛋白尿/蛋白尿伴肾功能恶化的病例，尤其是同时存在CKD危险因素的患者，应考虑肾活检进行鉴别诊断[5]。若进行肾活检，电子显微镜显示的病理组织学肾脏病变为髓鞘样内含物，称为“斑马体”。由于GL-3的沉积，这些可见于细胞的溶酶体中（主要位于肾小球和远曲小管内）。随着肾脏疾病的进展，足细胞和内皮细胞变得肥大，出现泡沫状空泡。然后发生肾小球系膜增厚，导致可在光学显微镜下检测到的局灶性和全局性肾小球硬化[4]。肾脏受累患者的寿命很短，在进行透析和肾移植之前，终末期肾功能衰竭是法布雷病患者最常见的死亡原因。针对中国31例法布雷病患者的队列分析发现，Mainz严重程度评分指数（MSSI）评分、血清肌酐和节段性硬化率较高，长期肾脏预后较差。经多变量校正后，节段性硬化每增加1个单位，肾功能恶化的几率增加11.6倍（95%CI 1.18-115.48），其次是MSSI评分（HR 5.28，95%CI 1.18-23.65）和血清肌酐（HR 4.04，95%CI 1.33-12.25）。这些因素是肾功能恶化的重要预测因子[3]。心血管系统受累可表现为高血压、冠状动脉受累导致的心肌缺血、心脏瓣膜病变和肥厚性心肌病（HCM），严重者可表现为心绞痛、心肌梗死和心力衰竭。多为疾病的晚期表现和主要的死亡原因[2]。大多数法布雷病患者为迟发型，主要表现为进行性左心室肥厚（LVH）或HCM，随后间质受累和纤维化增加。心脏病变由于残留的α-Gal A酶活性和较少的血管内皮细胞GL-3积聚而缓慢进展[3,5]。由于法布雷病的大多数心血管症状是从30岁开始发展的，因此儿童和年轻人的LVH不太可能由法布雷病引起。经典型表型的男性患者的α-Gal A活性极低（<1%）或缺乏，可通过血液白细胞或干血斑中的酶促检测可靠地诊断。一些心脏疾病为主的迟发型男性患者中有残留的α-Gal A活性，尽管其仍远低于正常值（即低于正常值的30%）[5]。经典型和迟发型家族性杂合女性患者可能具有广泛的临床表型，这些表型因GLA致病性变体的类型和X染色体失活的偏斜而不同。在法布雷病女性患者中，α-Gal A的活性可能是正常的，这意味着诊断通常需要检测GLA变体基因分型并做出准确解释。不论是男性还是女性，疑似法布雷病的患者在酶替代疗法（ERT）或伴侣治疗开始之前应通过确认致病变异来仔细验证[5]。ERT被国内外权威指南/共识推荐为法布雷病的标准疗法, 通过外源性补充基因重组的α‑Gal A，替代患者体内酶活性降低或完全缺乏的α‑Gal A，促进GL‑3的分解，减少GL‑3和Lyso‑GL‑3在器官组织的贮积，减轻患者疼痛程度，减少蛋白尿，并改善其他相应症状，阻止或延缓多系统病变发生。目前，ERT代表药物之一阿加糖酶α注射用浓溶液（推荐治疗剂量 0.2 mg/kg 体重，每 2 周静脉输注1次）已在中国获批上市用于治疗法布雷病。法布雷病结局调查（FOS）[6]。分析显示，阿加糖酶α治疗20年，为法布雷病患者提供长期心脏/肾脏保护，估算的肾小球滤过率（eGFR）（SE）年变化率为-1.6（0.09）mL/min/1.73m2，轻微下降（图1），提示阿加糖酶α长期治疗可稳定法布雷病患者肾功能。左心室质量指数（LVMI）（±SE）年变化率为+0.4（0.08）g/m2，基本稳定（图2），提示阿加糖酶α长期治疗可稳定法布雷病患者心功能。《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》建议成人法布雷病患者均可考虑ERT起始治疗[1]。多器官受累无疑给法布雷病患者带来了极大的困扰，尽早筛查和诊断疾病，对疾病严重度进行全面、准确的基线评估为确定治疗方案提供依据。ERT（如阿加糖酶α）兼具心肾获益，为法布雷病患者提供了新的治疗选择。[1]中国法布雷病专家协作组.中华内科杂志, 2021;60（4）:321-330.[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 罕见病诊疗指南.2019版.[3]Zhang D, et al. Am J Nephrol . 2018;48（2）:137-146.[4]McCloskey S, et al. F1000Res . 2018 Mar 22;7: 356.[5]Aleš Linhart, et al. Eur J Heart Fail . 2020;22（7）: 1076-1096.[6]Beck M, et al. Molecular Genetics and Metabolism, 2021, 132(2):S19.本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。仅供医疗卫生专业人士为了解资讯使用。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台及作者不承担相关责任。此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场
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