陈楠教授：NEJM中国之声，改善慢性肾病患者贫血现状！Fabry病的临床诊断需注意什么？

导语：作为首个在中国批准的国际原创新药，Roxadustat为我国的众多肾脏病患者带来了希望。

来源：梅斯医学

9月21日，中华医学会肾脏病学分会2019年学术年会已步入尾声，而在此次会议的最后一天，上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈楠教授以“新英格兰中国之声”为主题，进行了一场精彩的讲演。小编就该场专题汇报及前两天陈楠教授的《Fabry病诊治进展》专题，为大家带来现场报道。

陈楠教授与梅斯小编合影

 

北京时间2019年7月25日凌晨， 《新英格兰医学杂志》（NEJM）连发两篇由上海交通大学医学院附属瑞金医院陈楠教授、复旦大学附属华山医院郝传明教授等医生主导的背靠背研究。这两篇研究分别介绍了罗沙司他治疗中国长期透析患者贫血以及治疗中国非透析肾脏病患者贫血的III期临床试验结果。

 

我国是肾脏病大国，约有1.2亿慢性肾病患者，该病是继心脑血管、糖尿病之后最常见的慢性病。近年来，该病的患病人数逐渐上升，医疗负担沉重。

 

贫血是慢性肾脏病的主要并发症之一，它的发病率随肾功能恶化而增加。在肾透析患者中，90%以上都患有贫血。贫血的严重程度与死亡风险相关，在中国农村，接受透析的慢性肾脏病患者心衰和死亡率是城市的两倍。当前肾性贫血的治疗方法有局限性，全球都亟需更好的药物来治疗贫血。

 

罗沙司他（Roxadustat）作为一种可逆的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可以调控红细胞生成，其中包括刺激红细胞生成素（EPO）生成、调节铁代谢等等。

那在维持性透析肾病患者中，作为全球创新口服药的罗沙司他疗效如何呢？

研究结果表明，Roxadustat在接受了至少16周以上透析同时也接受了6周以上的阿法依泊汀（Epoetin alf）治疗的患者中，患者的血红蛋白水平（中位）从入组前的9-12 g/dL上升至23-27周的10.4 g/dL，且与Epoetin alf对照组相比达到了非劣效性，即治疗效果无显著差别。而且，在27周时，Roxadustat组的总胆固醇比Epoetin alf组下降更多。

透析组受试者铁调素在治疗前后的变化

两组中最常见的不良反应均为上呼吸道感染，其中Roxadustat组的发生率高于Epoetin alf组；而Epoetin alf组的高血压发生率更高。最常见的严重不良反应为血管入路并发症。

 

而另一项试验则旨在研究Roxadustat与透析前患者的疗效。在接受透析的3至5期慢性肾病患者中，连续服用8周Roxadustat后，患者的血红蛋白水平上升了1.9±1.2 g/dL，显著高于对照组（下降了0.4±0.8 g/dL）。值得注意的是，Roxadustat组铁调素显著下降了56.14±63.40 ng/mL，而对照组仅下降了15.10±48.06 ng/mL。而在接受18周Roxadustat治疗后，所有患者均获益。

非透析组受试者铁调素在治疗前后的变化

 

在不良反应中，Roxadustat组发生高钾血症和代谢性酸中毒的几率都高于安慰剂组。

这两篇研究均表明，与目前慢性肾脏病患者贫血的标准治疗药物阿法依泊汀（注射用）相比，口服的Roxadustat在临床获益和副作用方面无明显差异。而且由于剂型上的优势，口服的Roxadustat，会使患者依从性更高。

 

Roxadustat对中国肾性贫血治疗具有突破性意义，它不仅打破了肾性贫血领域近30年来未有新机制新靶点药物问世的局面，还打破了肾性贫血领域30年未有全新机制疗法的瓶颈。它不仅能促进内源性促红细胞生成素的表达，还能促进铁的吸收和利用，可以有效纠正和维持透析与非透析肾性贫血患者血红蛋白水平，改善贫血症状。

 

作为首个在中国批准的国际原创新药，Roxadustat为我国的众多肾脏病患者带来了希望。而NEJM最终连发两篇创新药的临床研究，更是代表着我国临床科研水平正在逐渐提升！

在9月19日的大会现场，陈楠教授针对“法布雷病诊治进展”为大家带来了一场生动的讲课，针对Fabry病的临床表现及诊断要点进行了详细的介绍。

Fabry病（法布雷病）是一种罕见的X染色体连锁遗传的鞘糖脂类代谢疾病，其发病机制是由于患者体内α-半乳糖苷酶A（α-GalA）活性先天性缺乏所致，从而使人体代谢产物酰基鞘氨醇三己糖苷(Gb3)和酰基鞘氨醇二己糖苷不能被裂解。目前报道突变＞900种（以错义突变为主）。

 

由于该病属于X连锁遗传方式，所以对于男性半合子则为传女不传男，症状相对典型且严重，而女性杂合子为儿女几率各一半，临床表现多样，相较于男性遗传症状较轻。

 

该病的疾病进程分为4个阶段，从GLA突变，到酶活性缺失，进而Gb3蓄积多脏器最后导致多器官衰竭、脑卒中或心衰等。

该病初发症状特异性不高，所以男女性患者平均可延误诊断长达12-14年。

由于该病发病率较为罕见，在新生儿中约为1/40000~1/110000，但累及重要脏器，在患者血管和各器官广泛蓄积，造成四肢非常剧烈的疼痛，并对肾、心脏、脑、神经等各器官产生严重损害造成病变。因此，高危人群及家系筛查有利于早起诊断。

Fabry病诊断包括以下四个诊断体系，为临床表现、病理特征、酶活性/血Lyso-Gb3级基因检测。

儿童的临床表现如下图所示：

成人的临床表现如下图所示：

陈教授概括了在瑞金医院肾内科就诊的患者情况，患法布雷病的患者大部分为男性，男性发病年龄低于女性。但是，无论男性或女性，均存在诊断延误。患者的初发症状大多为肢端疼痛（46.0%）和少汗（33.3%），最常见的受累脏器为肾脏。超过一半的患者存在肢端疼痛、少汗、眼部及心脏受累，其中男性比女性脏器受累更严重。先证者的肾脏受累包括蛋白尿及肾功能减退，有16%患者为终末期肾脏病（ESRD）。

病理检查有助于Fabry病诊断，我国病理标本来源于肾脏、皮肤和神经组织，诊断要点为电镜下特征性髓样小体，光镜下显示为肾小球足细胞中空泡变性。

 

酶活性检测最为简易快速，可采取外周血粒细胞进行检测。此外，干纸片法也可以用于检测外周血α-Gal A 酶活性，有助于高危人群Fabry病筛查及家族成员的调查。25%的杂合子女性因酶活性在正常范围内易被漏诊、误诊。在该检测方法中，男性半合子酶活性大都为0，女性杂合子的酶活性比正常低，可对患者进行初筛。

 

而基因检测筛查可知，男性患者的酶活性偏低，不同基因型之间的酶活性无统计学差异；女性患者中迟发型的酶活性显著高于经典型。由于大多数FD患者特有突变，仍需分析基因型/临床表型相关性。

 

血浆Lyso-GL3检测与患者疾病严重程度相关分析可知，Lyso诊断率在男性患者中位100%，在女性中为82.4%，高于酶活性检测。

 

综上，对于Fabry病的临床诊断要点现总结如下：

根据临床经验，陈教授指出了Fabry病的诊断流程。除了一般会检查的体格检查、肾功能评估等，陈教授特意强调还会检查患者的眼/听力检查及肺功能，尤其是患者疾病进展后期，肺部受累十分严重。诊断流程如下图所示：

法布雷病的理想治疗涉及疾病特异性治疗和支持疗法，并需要有经验的医生团队进行定期随访。疾病特异性治疗包括酶替代疗法（ERT）、酶增强治疗/化学伴侣治疗（Chaperones）等；对症干预则包括止痛、ACEI/ARBs、肾移植、心脏起搏等，具体见下表：

法布雷病的不同治疗方案各有利弊。肾移植虽然具有产生α-GalA的功能，复发少见，但肾移植后Fabry病对其他器官的损害持续存在。酶替代治疗（ERT）具有里程碑意义，其优势为可以清除主要累积部位的GL-3，减少心/肾主要临床事件风险并减轻疼痛、改善生命质量，但是其费用高昂，还会有特异性抗体的产生及过敏反应。

 

其他治疗还包括底物降解治疗、GLA启动子活化治疗、蛋白稳定性调节治疗、骨髓移植、基因治疗等。

 

总的来说，Fabry病的诊断是跨学科跨专业的，医生们需重视学科间（与眼科、神经内科、心内科等）交流合作。临床上系统完善的诊断筛查体系有利于降低漏误诊率，生物标志物可应用于诊断、疗效检测、筛查等。

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