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本病又称弥漫性体血管角质瘤（angrakeratomacorporis diffusum universale）或糖鞘脂类沉积症（glycosphingolipidosis）。为性连隐性遗传先天性糖鞘磷脂代谢异常病，男性半合子呈完全表现型，女性杂合子表现轻微或无症状。本病为α-半乳糖苷酶A缺乏引起糖鞘脂代谢障碍，致使酰基鞘氨酸己之糖苷在组织中积聚而发病。病变基因位于X染色体长臂中q的X921X924之间。 多数于10岁前起病。有四肢疼痛、感觉异常和少汗等表现。皮肤最初为毛细血管扩张，随年龄增长而增多，扩大、呈单个或节状红黑色皮损，压之不褪色，较大皮疹可有过度角化。好发部位为躯干下部、臂、股、髋部及会阴处，常两侧对称，成簇出现。有时毛细血管扩张仅发生于内脏，出现缺血性心脏病及其他内脏器官损害，如腹痛等。眼部出现结膜、视网膜血管弯曲扩张、角膜混浊。肾脏累及表现为高血压、血尿、轻度蛋白尿和脂肪尿以及各种肾小管功能障碍，如浓缩稀释功能、酸化功能等。男性半合子常在10～40岁时出现氮质血症，女性杂合子则表现各异，可为轻型和非进行型。B型和AB型者起病早且较严重。
本病的特征性形态学改变为组织内广泛的结晶形糖鞘磷脂沉积。在偏 光镜下呈反折光的十字形，该沉积可发生在体内的任何部位。肾组织光镜下可见肾小球毛细血管上皮细胞增大、富含脂类颗粒、呈泡沫状外观。壁层上皮细胞受累较轻，系膜细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞（特别是远端），动脉内皮细胞及肌细胞也可累及。电镜下几乎所有肾脏细胞均可受累，以肾小球毛细血管上皮细胞为最甚，可见细胞中含有异常包涵物，为电子致密的嗜锇性层状小体。此外可有上皮细胞足突融合，基膜灶性增厚等改变。 发病原因 本病为性连锁显性遗传疾病，致病基因定位于X染色体，长臂中段Xq21至Xq24因此，半合子男性病情重，而杂合子女性病情表现多样多数轻度异常，（如仅有角膜环生状混浊）甚至无症状，少数重如男性该基因突变导致α-半乳糖苷酶A（一种溶酶体水解酶）缺乏，使终端α-半乳糖残基不能从中性糖鞘脂（neutralglycosphingolipid）分子上解离而使如此的中性糖鞘脂主要为酰基鞘氨醇三己糖苷（ceramidetrihexoside）也有较少的酰基鞘氨醇三己糖苷沉积，至体内各器官致病。临床发现B型或AB血型的Fabry，病患者常发病早病情重，这是因为这两种血型人群还具有另外两个糖鞘脂——B和B1糖鞘脂当α-半乳糖苷酶A缺乏时，它们亦不能解离掉分子终端的α-半乳糖残基，该B及B1糖鞘脂也一同沉积至器官组织。由于B或AB血型患者比O或A血型患者有更多的糖鞘脂沉积，故病情重。 1967年Brady等阐明了该病的生物化学缺陷。他们认为溶酶体酶酰基鞘氨醇己三糖苷酶活性缺陷导致了神经氨醇分解代谢减低从而导致细胞内神经氨醇半乳糖苷酰基鞘氨醇的沉积。上述细胞内沉积物a末端连接一个半乳糖苷残基。由于人们对这一特异酶缺陷的认识，现在可以准确地诊断半合子的男性，并可以辨认杂合子女性携带者以及在宫内受到影响的胎儿。 现已明确法布里病是一种X连锁遗传的疾病，缺陷基因位于X染色体长臂上。半合子中该基因的外显率很高酶缺陷的临床表现既有家族内也有家族间变异α-半乳糖苷酶的整个基因组序列都已被破译而且可以得到足够长度的cD-NA不同家族分子排列不同，存在着外显子突变、基因重排和碱基对缺失受影响的半合子男性表现出多系统临床表现，杂合子的女性则有着不同的临床表现，也可无症状但可找到脂质贮积的证据。 本病最常见于白种人也见于亚洲人，而西班牙人、葡萄牙人及黑人发生率只有1/4万几乎所有患者都为正常核型，只有一例患者组型为47，XYY本病男性发病及病情较女性重；发病年龄在儿童后期到青少年早期存活期在50岁左右，女性携带者可存活至70岁。 法布里病影像 临床表现： 肾脏表现 肾脏受累主要表现为高血压血尿、蛋白尿和脂肪尿50%患者出现水肿。肾小管功能不全如浓缩稀释酸化功能等障碍是本病的早期表现。随病情进展30%患者在20～40岁最后进入终末期，出现肾衰竭此时肾脏体积变小如肾血管病变比肾小球病变严重，可并发肾梗死肾脏病变是法布里病发病，死亡的首要原因心血管病和脑血管病也是本病常见，表现肾脏病变最常表现为20～30岁间出现的隐匿轻微蛋白尿（0.5～2.0g/24h）。30～50岁常发展至尿毒症伴高血压，也有患者早在10～20岁发展至终末期，肾脏病一般肾病范围的蛋白尿不常见。无蛋白尿的患者在偏振光显微镜下可见尿中马耳他十字，或在亮区显微镜下发现卵圆形的脂质体提示，存在脂质贮积病的可能如在尿中发现髓磷脂体可确诊，法布里病杂合子（女性）和半合子（男性）患者，尿中神经鞘脂的含量比正常人多20～80倍。患者可有轻微的镜下血尿，由于该疾病以X连锁的隐性方式，传递半合子肾功能衰竭很常见，而杂合子也可发展至终末期肾脏病。 系统的表现 ⑴皮肤血管角质瘤：是本病特征性损害，发病率约90%，平均发病年龄17岁。以阴囊部角化血管瘤最为明显，常伴有面部毛细血管扩张在皮肤超表层呈簇或葡萄状的点状的鲜红紫红或红黑色的静脉血管扩张区有出血倾向，压之不褪色较大皮疹可有过度角化。系皮肤血管的内皮细胞与平滑肌因鞘糖脂的沉积而弱化后扩张而来出生时仅可见以后可扩展成4mm，可高出表面分布于脐膝之间的所谓“坐浴区”（躯干下部臂股、髋部及会阴处），常两侧对称。随年龄增长角质瘤的数量与面积也增多增大。 ⑵自主神经系统功能失常：神经系统表现常是本病最早出现的症状，发病年龄在10岁最初表现可发生在年仅5岁的小儿可先于血管角质瘤多年前出现，故儿科医师对此现象的认识十分必要 Fabrys病神经系统受损的表现，主要是发作性痉挛掌痛（Fabrys危象）与四肢蚁爬感Fabrys病患者痉挛掌痛与四肢蚁爬感典型表现是在冷热、运动劳动后，手掌和足底间歇发作性刺痛烧灼痛，向四肢近端放射严重的周期性发作持续数分钟到数周。呈周期性发作疼痛者为77%慢性病程者为89%终身持续者，为90%也可表现为雷诺征腹痛随年龄增长疼痛发作次数减少、程度减轻诱发因素有发热天气变暖运动紧张饮酒疼痛程度剧烈时，常伴有疲乏无力发热、出汗与血沉增快而误为风湿查体无神经系统体征。 此外尚有37%患者有中枢神经系统损害症状，发病年龄一般大于26岁，表现为脑卒中（占24%），痴呆、被动和压抑社会交往活动障碍等人格改变（占18%）脑脊液检查正常，脑部磁共振成像（MRI）检查可早期发现白质和灰质小的病灶。 自主神经功能受损可以出现少汗或无汗、缩瞳、泪液与涎液减少阳萎与直立性低血压等出现胃肠道症状者约有69%表现为餐后发作性腹痛、腹泻恶心呕吐脂肪不能耐受等，多数患者明显消瘦。 ⑶眼部病变：眼部体征是Fabrys病具有特征性变化之一角膜混浊可见于所有的杂合子和大多数的半合子。患者可表现有晶状体前部和后部的异常，出现白内障及视网膜血管迂曲扩张角膜混浊、角膜漩涡状沉积物尽管这不影响视力或视力轻度减退，特别是女性患者70%～80%可以仅表现出该病的眼部体征，当眼科医师发现患者角膜变性或者晶状体的改变时，应该想到Fabrys病并建议患者去做基因检查，以便发现该患者的其他家庭成员是否，也患有此病。因此眼科医师在Fabrys病的诊断中应起着非常重要的作用。 法布里病眼部病变 ⑷心脏损害：心脏受损常常是Fabrys病患者的死因之一主要表现为传导障碍心肌病，冠状动脉功能不全或冠状动脉阻塞导致心肌梗死，高血压（肾脏缺血导致肾素分泌增加）瓣膜与升主动脉退行性病变（二尖瓣脱垂多见）一般来讲Fabrys病患者溶酶体酶α-半乳糖苷酶A酶活性仅有正常人的1%～17%如果残余酶活性高，患者可以无症状或仅出现心脏的病变当引起缺血性心脏病时患者可出现心绞痛、心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。 ⑸其他系统器官：Fabrys病患者除以上临床表现外，还可以见到进行性感觉神经性听力丧失（78%）；面部出现水肿嘴唇增厚，唇皱褶增多畸形（56%）；此外，部分患者可出现溶血性贫血淋巴结病、肝脾肿大骨无菌性坏死肌病、肺功能减退免疫功能低下血小板聚集增强而易发生血栓与栓塞。 常见并发症有胃肠道病变如餐后上腹不适、早饱感恶心呕吐、腹泻和腹部痉挛性疼痛、空肠憩室并肠穿孔如肾血管病变比肾小球病变严重可并发肾梗死其他如心脏损害严重者可出现心绞痛心肌梗死和充血性心力衰竭而死亡。 疾病诊断 本病虽有许多特征性表现，但临床误诊10年以上者并不少见一般来讲Fabrys病患者的发病年龄在儿童晚期或青少年早期男性发病女性为携带者或轻症患者，B型和AB型血型者发病早且较严重患者，平均存活年龄为50岁女性基因携带者的生存，年龄较长约70岁死因，主要是肾衰或心脑血管并发症。 由于Fabrys病患者神经酰胺三己糖苷的正常分解代谢所需的溶酶体酶α-半乳糖苷酶A功能缺乏或活力降低糖鞘脂代谢存在障碍致使脂质分解代谢过程中神经鞘脂类，主要为脑胺三已糖苷（ceramidetrihexosideCTH）在全身各种组织中广泛沉积，如血管内皮与平滑肌的细胞内、中枢神经系统，神经元周围神经系统，神经节皮肤眼胃肠道、心脏肾脏等，因此临床症状表现为多系统损害，有时以某一系统症状为主通常依据临床表现、特征性体征以及阳性家族史活检组织以及培养的皮肤成纤维细胞内α-半乳糖苷酶活性低下等明确诊断并不困难。如果临床表现提示为α-半乳糖苷酶A缺陷通过测定从外周血分离出来的白细胞中该酶的浓度可助诊断。半合子患者几乎无酶的活性。如果该酶活性达正常人6%～20%则可无临床症状在杂合子，该酶活性水平介于正常人和半合子之间。测定白细胞中α-半乳糖苷酶A活性不是辨别携带者的敏感方法辨别携带者最好是测定尿中酰基鞘氨醇双半乳糖化物和三羟化物浓度。测定培养的羊膜细胞α-半乳糖苷酶A水平可进行产前诊断。 只有很少的贮积疾病有与法布里病一样的肾脏病变和贮积物的分布。肾小球小管上皮细胞空泡形成无特异性，但包涵体超微结构特点有诊断意义。在考虑为本病且有症状的男性患者如包涵体分布广泛且受累细胞中包涵体数目众多，尤其是在肾小球的上皮细胞中，应考虑本病诊断尿沉渣发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞，对诊断有重要价值。 鉴别诊断 在疾病的早期或症状不典型时应与以下疾病相 鉴别： 风湿病 风湿热临床较为常见一般有先期的链球菌感染史，抗“O”增高皮下结节、关节炎及舞蹈病等症状体征抗风湿治疗有效 法布里病--风湿病 药物性眼损害 药物性眼损害有明确的服药史，如氯喹可引起与Fabrys病相似的角膜混浊现象 心脑血管性疾病 年轻人出现严重的痛性神经病变或有抽风偏瘫、人格与行为改变，伴进行性肾心血管和脑血管的功能障碍，应想到本病，MRI可早期发现脑损害 此外注意与其他原因引起的肾小球肾炎和肾小管功能障碍的疾病相鉴别 疾病检查 尿沉渣检查 ⒈尿液检查常规检查可见血尿、蛋白尿和脂肪尿，肾小管功能不全如浓缩稀释酸化功能障碍等。尿沉渣检查可见有脂质包涵体的细胞超微结构检查发现含有典型包涵体和游离髓磷脂体的完整细胞。仔细镜检尿沉渣，常可见内含双折光脂质的泡沫样上皮细胞（此脂质细胞在偏光镜下形似马耳他十字架）对本病具有提示意义 尿沉渣检查 ⒉血液生化检查血浆白细胞或成纤维细胞中的α-半乳糖苷酶活性明显降低其原理是由于溶酶体酶α-半乳糖苷酶A将酰基鞘氨醇水解为鞘氨醇和一个自由脂肪酸，当缺乏该酶时糖鞘脂在血浆中的浓度和组织中的沉积增多半合子患者血浆中酰基鞘氨醇三羟化物浓度增高可达正常值3倍在一些组织中增多可达300倍 ⒊羊膜或绒毛囊穿刺通过检测羊水及绒毛中（妊14周时）α-半乳糖苷酶的活性有助于产前诊断 其它辅助检查 肾活检病理检查： 光镜检查信息 ⒈光镜检查：光镜下肾小球脏层上皮细胞（有时还有壁层上皮细胞、内皮细胞及肾小管上皮细胞）增大含无数空泡空泡中充满脂质，偏光镜下见双折光脂质体形似马耳他十字架；肾小球壁局灶性增厚肾小球周围及间质纤维化。 光镜检查信息 本病肾小球变化最显著，石蜡切片显示肾小球脏层上皮细胞扩大，细胞内空泡形成空泡通常小而均一故细胞呈蜂窝状，胞浆几乎消失而不宜辨认壁层上皮细胞受累相对少见，内皮细胞和系膜细胞偶可见到空泡。在早期或较轻的患者，肾小球可无其他异常，随着病情进展至肾功能衰竭，逐渐进展至肾小球节段性或全球性硬化在硬化小球仍能发现有空泡形成的细胞，为进展性肾病患者的诊断提供了线索肾小管有相似空泡细胞以远曲小管和亨勒（Henle）襻最为明显。近曲小管细胞较少受累。动脉及小动脉中有大量空泡细胞。内皮细胞常受累细胞扩大呈泡沫状。血管中层平滑肌细胞内有大小不等的空泡。 锇固定塑料包埋组织切片用甲苯胺或亚甲蓝处理后，可在先前提到的细胞内包涵体的相应部位见到细的暗染的颗粒状包涵体。这种技术诊断价值更大，尤其是在完全或局灶硬化的肾小球，这种方法也可以用来辨认受累的间质细胞。 透射电镜检查 ⒉免疫荧光检查：免疫荧光检查常为阴性。发展至晚期损害的肾小球，如节段性硬化时，可出现IgM、C3和C1q呈节段性或颗粒状分布于血管壁或系膜区。 ⒊电镜检查：电镜下显示上述细胞包含无数圆或卵圆形层状小体（这些小体被称为“斑马小体”或“髓鞘脂影”）对本病诊断很有意义。 本病几乎所有肾脏细胞均可受累以肾小球毛细血管上皮细胞最甚，受累细胞溶酶体内可见典型的同心圆排列的层板样异常包涵物为电子致密的嗜锇性层状小体，由于切面不同可呈太阳光环状、蠕动的绒毛状或斑马纹状结构。多种细胞胞质内有多种形态扩大的溶酶体呈洋葱皮样、层板样致密实心球状或空泡状因此该病的溶酶体改变亦可呈多样性此外，还可有上皮细胞足突融合基膜灶性增厚等改变 相关检查 ⒈α-半乳糖苷酶
⒉沉渣（尿） 疾病治疗： 近年对Fabrys病的治疗进行了大量的研究，以寻求病因治疗，但目前还在探索中。至今本病主要为对症及支持疗法，特别是在疼痛和发热期间主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全、心脏病变等临床表现的对症治疗。 基因治疗和去除酶解物治疗 美国生物学评估和研究中心（CBER)2003年批准了Genzyme公司生产的Fabrazyme(agalsidasebeta，agalsidase-ß），并用于Fabrys病患者。Fabrazyme是经基因工程制出的α-半乳糖苷酶A，代替了患者体内缺乏脂肪代谢酶。临床试验显示，Fabrazyme能通过弥补溶酶体酶的缺陷，启动积聚的脂质分解，定期清除器官细胞内的脂肪沉积，缓解患者的疼痛症状，改善心脏功能和稳定肾功能，但仍不能逆转已存在的肾脏损害，尽管Fabrazyme在美国刚被批准，但它在欧洲的应用已有2年，在对58人的研究中，每2周静脉用药1次，可明显清除2/3患者肾脏和其他组织的脂肪积聚，患者疼痛症状也有明显减轻，摆脱了麻醉镇痛药，获得了较好的疗效。Fabrazyme的有效性研究和最终是否对患者有益，还有待进一步的研究。因Fabrazyme有一些严重的副作用，包括疼痛的输液反应和变态反应，美国食品及药品管理局（FDA）提醒在患者输液时应仔细监测，注意临床副反应。其他提高酶活性的方法包括：如输正常人血浆、移植胎儿肝、血浆置换、输注白细胞、血小板。胎肝等效果尚不肯定。 肾移植 进入终末肾衰后可作透析或肾移植对肾衰竭的患者有效。新近发现肾移植后，尽管α-半乳糖苷酶活性并无明显上升，但在改善患者尿毒症症状的同时尚改善了全身脂质代谢。有报道在移植肾上又发现糖鞘脂沉积但此沉积慢而轻微对移植肾危害不大。由于移植肾提供了α-半乳糖苷酶，部分患者移植后肾外表现有所改善。 对法布里病肾移植患者要多加注意，因其常有不可预期的高死亡率（1年和5年的死亡率分别为43%，47%）；这多是由于脓毒血症所致，现无证据表明法布里病肾功能衰竭患者的细胞和体液免疫系统与其他尿毒症患者有什么不同。尽管典型的糖鞘脂包涵体会在移植肾中再次出现，但程度和严重性少有临床意义。 对症治疗 主要是针对神经性疼痛、慢性肾功能不全心脏病变等，临床表现的对症治疗，疼痛对加巴喷丁（Neurontin）、卡马西平或鸦片类药物反应差；阿司匹林可应用治疗；高血压可用血管紧张素转换酶（ACE）抑制药。对脂肪不耐受者，可应用专为脂肪吸收功能障碍者配制的Lipisorb液。此外，活血化瘀的中药可能对控制本病的症状有所帮助。 诊断说明： 依据临床表现和特征性体征以及阳性家族史，血清、尿、眼泪、活检组织以及培养的皮肤成纤维细胞内α-半乳糖苷酶活性低下可明确诊断。羊水细胞内（妊14周时）该酶活性的测定及性别鉴别有助于产前诊断。 治疗说明： 无特殊治疗。近发现肾移植后，除改善尿毒症症状外尚可改善全身脂质代谢，尽管此时，α-半乳糖苷酶活性并无明显上升。其他提高酶活性的方法包括：血浆置换、输注白细胞、血小板、胎肝等。但效果尚不肯定。酶替代疗法正在研究探索中，重组DNA技术可能是一条较有前途的方法。 平均死亡年龄为41岁，死因为心、脑血管病及肾脏并发症。 |
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