法布雷病可导致多系统器官受累，而心脏受累是其中非常重要的表现。法布雷病（Anderson-Fabry disease）即Fabry病，最早分别由德国医生Johann Fabry和英国医生William Anderson于1898年报道。这是一种罕见的X遗传相关疾病，发病率不足万分之一，好发于男性。患者由于GLA基因的突变导致溶酶体酶α-半乳糖苷酶A（α-GalA）功能失调，引起该酶的代谢底物鞘糖脂尤其是其代谢中间产物神经酰胺三己糖苷（GL3）的异常堆积，从而导致心脏、肾脏、肺部、大脑、皮肤等多个器官和组织内堆积造成多器官的损害。其中心脏损害较为常见，严重的心血管并发症可导致死亡率升高，影响患者的预期寿命。GL3可蓄积在各种类型的心脏细胞，包括微血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和心肌细胞，引发心肌肥厚、瓣膜病变、心律失常、冠脉缺血等。心脏瓣膜、心肌细胞发生增生，包含装满鞘糖脂类的液泡，导致最后出现纤维化，这样的损害同样也会发生在心脏传导系统。心肌肥厚是法布雷病累及心脏最常见的表现，主要累及左心室，而且与心脏症状相关[1]。一项法布雷病患者的调查研究显示，未经过酶替代治疗的患者中有54％出现左心室肥厚，发生率随年龄增加，且男性多于女性[2]。GL3积聚于心肌细胞内破坏其细胞结构，使肌纤维排列紊乱、心肌收缩蛋白增多而致心肌细胞增大，心室壁肥厚[1]。法布雷病导致左心室壁肥厚通常需要与肥厚型心肌病相鉴别：- 后者病因多样，临床最常见的为肌蛋白异常所导致[3]；
- 前者通常会出现其他系统受累的症状，例如外周神经疼痛、少汗、皮肤血管角化瘤、蛋白尿和眼部病变等。
但还有一类患者仅表现为心肌肥厚伴或不伴收缩功能异常，而无其他系统症状，此类患者被称为“心脏变异型”法布雷病，可以见于半合子男性和杂合子女性，通常保存有一定的α-GalA酶活性[4]。法布雷病患者瓣膜功能不全比较常见而狭窄较少见，特别是二尖瓣和主动脉瓣轻微的结构和功能异常比较常见。原因可能是GL3沉积于瓣膜并导致继发纤维化，而左心室肥厚、心室功能异常也会导致瓣膜关闭不全[2]。二尖瓣受累通常见于比较年轻的患者，主动脉瓣异常通常发生较晚[6]。因为鞘糖脂类沉积、纤维化、心房的扩张及左室肥厚引起的相对性缺血，患者容易出现房性和室性心律失常。研究还发现心律失常更容易出现于男性患者，可能由于男性患者更容易出现进展性心肌病及肾功能障碍[7]。GL3堆积于血管内皮细胞可以导致肾血管性和全身性高血压，随着年龄增加，有些患者会出现升主动脉根部增宽，冠状动脉受累可有心绞痛发作。通常心外膜下冠状动脉较少受累，而法布雷病患者出现心绞痛症状大多与心肌耗氧增加、内皮功能不全和微血管功能不全，导致心肌血流和冠状动脉血流储备受损相关[8]。随着病情的发展，心脏受累几乎出现在所有法布雷病患者中，但是心血管系统相关症状的出现较晚，因此准确诊断就更加显得十分重要，需要同相关的心脏疾病相互鉴别。由于该病与肥厚型心肌病有着共同的超声心动图表现——左室肥厚，因而许多患者被误诊为肥厚型心肌病。在临床中遇到有肥厚性心肌病家族史的左室肥厚患者应提高警惕，排除该病的可能性，不可轻易做出肥厚性心肌病的诊断。超声心动图是法布雷病最敏感、最准确的非侵入性检测工具，能够为发现早期的心脏表现，提高早期的诊断率，争取及早实施病因学治疗提供依据。对心脏磁共振以及心电图正常者，也不能放弃法布雷病的诊断，应强调用超声心动图并结合A-GalA基因突变分析进行检测，进一步提高该病的诊断率[9]。酶替代疗法是法布雷病最核心和重要的治疗方法，通过外源性补充α-GalA来达到缓解和改善多系统、脏器的损害，其中也包括心脏受累的治疗，同时能够缓解疼痛，延长患者的生命。治疗开始的时间越早、损害程度越轻时用药，其治疗效果也会越好。酶替代疗法可以降低心脏事件的发生率，改善心肌肥厚，在心肌纤维化发展之前进行治疗能改善心脏功能和防止容量负荷的恶化[7]。针对心脏供血不足及心绞痛可以给予硝酸酯制剂、β受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂等，血压偏高选择各类降压药，心力衰竭可用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等，心律失常用相关抗心律失常类药、抗凝剂等。最后，下面节选了一个具体案例，看看你是否掌握了法布雷病的心脏受累特点：患者，男，15 岁。因反复肢端疼痛3年，眼睑水肿伴泡沫尿1年肾内科就诊。现病史：患者3年前无明显诱因下出现双手指尖及双脚趾尖阵发性疼痛，程度较剧，运动或精神紧张时加重，休息后可缓解，伴肢端及胸背部点状红色皮疹，压之不褪色，无瘙痒，无脱屑，未予重视。1年前出现晨起眼睑水肿，伴尿中泡沫增多，每日尿量2000 ml 左右，无肉眼血尿，无尿路刺激症状，无双下肢水肿。近一周感眼睑水肿较前加重，尿泡沫较前增多。门诊拟蛋白尿待查：狼疮性肾炎？慢性肾小球肾炎收住入院。既往史：患者既往体健，无高血压、糖尿病、心脏病等慢性病史。体检：双手指腹、胸部、腹部及背部皮肤可见针尖大小暗红色皮疹，压之不褪色，双侧眼睑水肿，嘴唇增厚，余查体未见明显异常。头颅 MR 平扫未见明显异常。心电图：窦性心律不齐，ST 段（V1、V2）抬高，部分导联 T 波改变：TⅢ、aVF、V2、V3 低平、双向。超声心动图示：轻度二尖瓣关闭不全。实验室检查：心肌酶谱各项指标均在正常范围内；尿微量白蛋白3323.0 mg/L，尿微量白蛋白/尿肌酐 13099.5 mg/g。基因检测：GLA有一个半合子突变：c.974G＞A 突变， 染色体位置：chrX：100653383，氨基酸变化为p.G325D，为错义突变[10]。以上病例是否可诊断为法布雷病？诊断依据是什么？欢迎在评论区留言~[1]郭立琳,田庄,刘永太,等. Fabry病的心脏受累表现[J]. 临床心血管病杂志,2010,26(11):834-836. [2]LINHART A，KAMPMANN C，ZAMORANO J L，et a1．Cardiac manifestations of Anderson-Fabry disease：results from the international Fabry outcome survey[J]．Eur Heart J，2007，28：1228-1235．[3]廖玉华，汪朝晖．心肌病新分类方法[J]．临床心血管病杂志，2008，24(7)：481-483．[4]BEER G，REINECKE P，GABBERT H E，et a1．Fabry disease in patients with hypertrophic cardiomyopathy[J]．Z Kardiol，2002，91：992—1002．[5]汪小君,张舜,周娟,等. 以心肌肥厚与发热为主要表现的Fabry病1例[J]. 解放军医学杂志,2019,44(5):450-452. [6]O’MAHONY C，ELLIOTT P．Anderson-Fabry disease and the heart[J]．Prog Cardiovase Dis，2010.52：326-335．[7]兰亭玉. Fabry 病对心脏受累的表现及其检测与治疗[J]. 心血管病学进展,2013,34(4):485-488.[8]HIMENTI C，MORGANTE E，TANZILLI G，et al．Angina in Fabry disease reflects coronary small vessel disease[J]．Circ Heart Fail，2008，1：161-169．[9]胡艺川,尹立雪,王志刚. 超声心动图在法布里病早期诊断中的应用[J]. 中华超声影像学杂志,2013,22(7):626-629.[10]薛秋苍,徐怡,刘冲,等. 累及心脏及肾脏Fabry病一例[J]. 影像诊断与介入放射学,2021,30(3):225-227.
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