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滤泡辅助性 T（TFH）细胞是 CD4+ T 细胞的一个独特亚群，其主要作用是辅助B细胞建立生发中心反应，产生高亲和力抗体【1】。疫苗接种是目前预防病毒感染和发病最有效的策略之一，其核心是诱导TFH细胞介导的体液免疫应答和免疫记忆【2】。但是，目前临床上仍缺乏增强TFH功能的有效方法，究其原因是维持TFH细胞稳态的机制不明。例如，TFH细胞的死亡是如何被调控的？ 2021年8月19日，来自华中科技大学同济医学院附属同济医院的刘争团队和来自昆士兰大学的余迪团队开展学科交叉合作，在Nature Immunology发表了题为 Selenium-GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis 文章，发现铁死亡是TFH细胞的主要死亡方式，铁死亡主要拮抗蛋白GPX4在T细胞中的缺失会导致TFH细胞丧失和抗体反应极度低下。相反，日常饮食补硒可上调硒蛋白GPX4，保护TFH细胞免于铁死亡，增强抗体免疫应答。  活性氧（ROS）是一群含氧的、具有强化学活性的分子，在T 细胞活化、增殖和死亡过程中有着举足轻重的作用【3】。细胞胞浆内过量ROS可与铁离子反应生成脂质ROS，驱动程序性细胞死亡——铁死亡（ferroptosis）【4】。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是唯一能清除生物膜上脂质ROS的酶，是铁死亡至关重要的调节剂【5】。 首先，研究人员借助透射电镜和流式细胞术观察到小鼠和人TFH细胞均表现出铁死亡的特点，包括皱缩和损伤的线粒体，高水平脂质ROS累积等（图1）。基因敲除和抑制GPX4活性是引发铁死亡最经典的方法。研究人员通过构建T细胞特异性缺乏GPX4小鼠，发现在免疫模型中，GPX4的缺失导致TFH细胞数量和比例显著下降，同时伴有生发中心B（BGC）细胞和高亲和力抗体的丢失（图2）。  图1. 透射电镜下看到TFH细胞内皱缩和损伤的线粒体  图2. 免疫荧光显示T细胞特异性缺乏GPX4（T-KO）小鼠体内BGC细胞缺失 脂质ROS过度累积是导致铁死亡的直接原因，什么因素引起其在TFH细胞累积？为了有效优化抗体产生，TFH与BGC细胞频繁相互作用，这种作用导致T细胞的表面受体信号，特别是T细胞受体信号反复被激活。研究者进一步揭示TFH-BGC细胞相互作用显著上调TFH细胞脂质ROS水平及其对铁死亡的敏感性。 在发现这个调控TFH细胞稳态重要机制的基础上，研究者进一步探索调控TFH细胞铁死亡的干预方式。研究者发现铁死亡抑制剂显著保护被免疫小鼠体内TFH细胞，从而上调BGC细胞的数量，提高高亲和力抗体的产生，说明干预TFH细胞铁死亡对抗体反应具有重要意义。硒是人体必需微量元素之一，在调控机体免疫平衡、防治癌症等方面有重要作用。利用GPX4是硒蛋白的特性，以及硒元素在其发挥酶活性中的关键作用，研究人员通过饮食和饮水补硒揭示补硒显著上调小鼠体内GPX4蛋白水平以及TFH和BGC细胞功能，提示补硒可能对保护性抗体反应，例如疫苗免疫有促进作用。 基于动物研究，研究人员设计了一项临床补硒试验探索硒对人体体液免疫的影响。健康成年志愿者被随机分成补硒和普通膳食两组。在经过30天的补硒或对照饮食后，所有志愿者接种当季流感疫苗。研究人员发现补硒显著上调免疫细胞GPX4蛋白的表达，同时在疫苗接种后显著上调TFH细胞的活性，从而提高对流感病毒中和抗体的滴度。以上结果为日常饮食科学补硒，提高人体抗体免疫反应，提供了重要依据。 刘争教授和余迪教授的前期合作，对TFH/TFR细胞在呼吸道变应性疾病中的作用进行了一系列创新性研究，发现II型TFH和TFR细胞双向调控变应性鼻炎患者的IgE产生，提出II型TFH/TFR细胞失衡是变应性鼻炎发生的重要免疫机制（于2018，2019年连续在Journal of Allergy and Clinical Immunology，2020和2021连续在Allergy上发表）。 这项最新的合作研究成果，扩展了对于TFH细胞稳态调控，特别是死亡方式的认知，对于优化和开发靶向呼吸道疾病的治疗策略有重要的科学意义和临床价值，为疫苗开发和疫苗有效接种提供了新的科学依据和切实可行的干预措施，为战胜新冠和其他感染性疾病，带来新的希望。 武汉同济医院姚银博士、昆士兰大学陈之岸博士和山东省分析测试中心张浩博士为论文共同第一作者。余迪教授和刘争教授为共同通讯作者。 |
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