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人体携带有数以万亿计的微生物，它们与人类宿主密切联系，有利于宿主的免疫和新陈代谢。微生物与人类宿主之间已经形成互惠互利的共生关系，影响着人类的健康和生存。微生物群落失调或者微生物病原体感染会通过炎症、易位到身体其它部位以及分泌代谢物对人类健康产生负面影响，从而导致各种疾病的发生，这也包括癌症。 微生物群落失调与癌症的发生和发展密切相关，最初的研究大多是将单一感染性病原体与癌症发生联系在一起。例如，幽门螺旋杆菌是最初被报道与癌症有关的细菌，可能导致胃癌，这也是致癌细菌的典型例子；其它一些致癌性细菌，比如具核梭杆菌和产毒素的大肠杆菌，近年来也逐渐被发现。更早的时候，病毒已经直接与癌症发生联系在一起，例如，EB病毒于1964年被发现，是第一个人类关联肿瘤病毒，可引发淋巴瘤。从那时起，其它一些病毒也被发现与癌症直接相关，包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒与肝癌，人乳头瘤病毒与宫颈癌等。真菌白色念珠菌最近也被认为与免疫抑制患者的癌症发生和转移风险增加有关。此外，一些寄生虫也能直接导致癌症，比如埃及血吸虫可能导致膀胱癌，中华肝吸虫可能导致胆管癌。 那么，微生物究竟是如何诱发癌症发生的呢？首先我们需要了解一下癌症的特征。 癌症的特征 正常细胞在癌变过程中会获得一些关键的生物学能力，包括维持增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、实现复制永生、诱导血管生成、激活侵袭和转移、避免免疫破坏、细胞能量异常、基因组不稳定性和突变以及促进肿瘤的炎症，这些似乎都是癌症的共同特征，这也是理解正常细胞癌变过程的重要框架。 人体共生微生物群落在调节宿主生理和组织稳态方面发挥重要作用，这也包括那些在癌变过程中变得高度失调的宿主过程，比如细胞代谢和免疫功能。微生物群落失衡会破坏这些稳态过程，可能促进癌症的发生。大量证据表明，人体共生微生物群落可以直接影响肿瘤的形成。将人类结肠癌患者的粪便细菌移植到无菌小鼠，可以促进致癌物偶氮甲烷诱导的癌症发生；移植荷瘤小鼠的菌群也可以加速致癌物诱导的肿瘤发生和严重程度。 因此，我们体内的微生物可能通过调节大多数构成癌症特征的宿主因素来启动肿瘤发生和促进肿瘤进程。那么，今天我们就以癌症的这些特征为框架，看看微生物是如何在癌症发生过程中发挥作用的。 微生物如何促进癌症发生？ 1、促进细胞增殖 正常组织会精密地调控细胞生长促进和死亡诱导信号的释放，以维持细胞密度、组织结构和功能的稳态，这些信号通路的失调可导致持续的细胞增殖。癌细胞就会通过解除对这些信号的控制，从而维持细胞不断增殖，这是癌症最基本的特征之一。 要了解肿瘤细胞的增殖，我们首先需要了解一个信号通路，那就是Wnt信号通路，它在正常发育过程中可调节细胞的增殖和分化。当Wnt信号通路被过度激活时，就可能导致许多细胞出现灾难性的变化，比如异常的增殖和分化，这可能导致肿瘤形成。β-连环蛋白（β-catenin）是这一信号通路的一个关键因子，许多肿瘤细胞中存在不同程度的β-连环蛋白基因突变。 上皮细胞钙黏蛋白（E-Cadherin）是一种钙依赖性细胞黏附分子，存在于正常上皮细胞中以维持组织结构的完整性，它通过β-连环蛋白连接到肌动蛋白细胞骨架上从而调节细胞间的黏附。上皮细胞钙黏蛋白也是微生物通过激活Wnt通路促进上皮细胞增殖的常见靶点。微生物通过靶向上皮细胞钙黏蛋白，阻断细胞之间的接触抑制，从而激活Wnt/β-catenin通路，这一通路会上调c-MYC和细胞周期蛋白D1以促进增殖，促进肿瘤发生。 例如：
这些通路听起来可能很复杂，不用过分在意，你只需要知道，微生物群落中的许多成员可以通过激活某些信号通路来诱导细胞增殖。微生物群落可以作为异常上皮细胞增殖的激活信号来源，启动癌症的发生。 2、细胞能量异常 肿瘤相关的细胞增殖水平的增加也涉及能量代谢的变化，以促进细胞生长。对局部代谢环境的扰动也可以促进或抑制持续的癌细胞增殖和肿瘤发生。例如，微生物代谢物长期以来被认为是宿主细胞代谢的调节剂。 丁酸是肠道微生物发酵膳食纤维产生的一种短链脂肪酸，正常的结肠细胞依赖丁酸作为能量来源，丁酸在线粒体中通过β-氧化，提供结肠上皮细胞快速增殖所需的能量。相反，癌细胞通过糖酵解优先利用葡萄糖作为碳源。丁酸可以通过饥饿癌细胞而发挥抗癌作用，它也会作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，通过表观遗传修饰促进细胞凋亡和抑制细胞增殖。 结肠癌患者中产丁酸的细菌数量有所下降。产丁酸的细菌可以减轻结直肠癌易感小鼠的肿瘤负担，但如果是产丁酸水平降低的突变细菌菌株则不能那样。补充丁酸也可以恢复这种保护作用。 应对衰老和应激源，细胞可以停止分裂，进入细胞衰老，以停止增殖。然而，衰老细胞代谢活跃，除了产生活性氧、促炎细胞因子和趋化因子外，还会分泌促进肿瘤生长的生长因子，而微生物可能促进这一过程。例如，产毒素的大肠杆菌会通过诱导上皮细胞衰老和促进生长因子的产生来帮助维持肿瘤细胞的生长。 因此，微生物可能通过使肿瘤微环境中的细胞能量失调而促进肿瘤生长。 3、促进肿瘤的炎症 几乎每个肿瘤病灶中都含有免疫细胞，炎症反应曾经被认为是一种单纯的抗肿瘤反应，然而它也可以增加肿瘤的进程。炎症可以导致肿瘤的多种特征，包括细胞增殖、血管生成、侵袭和转移以及限制细胞死亡。例如，炎症性肠病是一种免疫介导的慢性炎症状态，患者患结直肠癌的风险更大。抗炎症治疗可以有效地降低结直肠癌的发病率和死亡率。 微生物群极为靠近黏膜免疫系统，这也为内源性细菌通过刺激多种促肿瘤免疫反应来影响肿瘤微环境提供了可能。在结肠炎相关的癌症模型中，微生物是炎症和肿瘤发生所必需的。 肠道菌群会影响黏膜屏障完整性，从而改变免疫反应。只有单层上皮细胞覆盖着一层厚厚的黏液，将肠道菌群与黏膜免疫系统分开。结直肠癌患者的肠道菌群中通常富含促炎症的条件致病菌，而那些有助于维持肠道稳态的产丁酸细菌明显减少。产丁酸的细菌通过上调紧密连接蛋白来促进屏障功能。肠道上皮稳态的破坏会通过细菌易位和细菌代谢物的扩散导致炎症和肿瘤的发生。 炎症也会增加结肠上皮细胞的氧合作用，然后通过有氧呼吸推动大肠杆菌的扩张。在结直肠癌小鼠模型中，产毒素的大肠杆菌的有氧扩张对该物种的致癌活性是必需的。 Th17免疫通常与结直肠癌的预后较差相关，并由微生物和微生物产物所驱动。给结肠癌易感的小鼠定植产肠毒素的脆弱拟杆菌可以增强Th17驱动的炎症和结肠肿瘤的发生，而阻断IL-17信号可以防止炎症和肿瘤发生。因此，微生物群落中的特定成员会刺激Th17驱动的炎症，并帮助建立一个有利于肿瘤发生的炎症环境。 4、避免免疫破坏 人体免疫系统保持着持续的监视，负责识别和消除癌细胞。因此，为了使肿瘤发生，肿瘤细胞必须避免被发现和破坏。 虽然前面说了Th17免疫反应会促进肿瘤的发生，而其它细胞毒性免疫细胞对于识别和摧毁癌前细胞和恶性细胞是必需的。微生物群落中的某些成员可以保护肿瘤细胞不被这些免疫系统发现和杀伤。 比如，具核梭杆菌可以通过两种不同的机制抑制癌症免疫的这一分支，从而使肿瘤进展和持续。一方面，具核梭杆菌可以通过其Fap2蛋白结合自然杀伤细胞的免疫抑制受体，从而抑制自然杀伤细胞的肿瘤杀伤能力，使肿瘤细胞躲避免疫监视；另一方面，具核梭杆菌可以诱导骨髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞的富集，这两种细胞都抑制抗肿瘤免疫反应。 幽门螺旋杆菌能够暗中破坏适应性免疫系统，使得细菌建立感染并通过多种机制促进胃癌发生。例如，它可以通过上调表达Fas的T细胞上的Fas配体诱导T细胞凋亡；幽门螺旋杆菌空泡毒素和毒力因子VacA可以通过阻断IL-2的分泌来抑制T细胞增殖；最后，幽门螺旋杆菌可以诱导胃上皮细胞PD-L1的表达，它会调节T细胞程序性死亡并减少T细胞增殖，导致免疫监视功能丧失。 虽然有些肠道细菌会抑制抗肿瘤免疫功能，而有的肠道细菌则会刺激抗肿瘤免疫功能，促进肿瘤免疫治疗。虽然癌症免疫疗法已经彻底改变了癌症治疗，但是有一部分患者根本没有反应，一些证据表明，免疫治疗的效果是由肠道菌群中的某些“免疫刺激”细菌所驱动的。 比如，双歧杆菌会增强树突状细胞功能和随后的细胞毒性T细胞的肿瘤杀伤能力，减少小鼠皮下黑色素瘤异种移植模型的肿瘤生长。双歧杆菌与抗PD-L1癌症免疫治疗联合使用几乎可以完全抑制肿瘤生长。同样，多形拟杆菌和非产毒素的脆弱拟杆菌可以提高抗CTLA4癌症免疫治疗的效果，这是通过增强细胞毒性T细胞的抗肿瘤免疫来实现的。 癌症免疫治疗通常对无菌小鼠无效，如果将那些对免疫治疗有反应的患者的粪便菌群移植到无菌小鼠中，再结合癌症免疫治疗，可以增强抗原呈递和激活T淋巴细胞，从而产生保护性抗肿瘤作用；但是，如果移植那些对免疫治疗无反应的患者的粪便菌群则无用。事实上，嗜黏蛋白阿克曼氏菌也能产生类似的保护作用。 所以，微生物群落中的某些成员可以保护肿瘤细胞不被免疫系统发现和杀伤，从而促进肿瘤的发生，而有的成员则可以增加免疫治疗的抗肿瘤免疫，抑制肿瘤的生长。 5、基因组不稳定性和突变 癌症的许多特征是通过肿瘤细胞基因组的改变和突变而获得的，这些改变和突变使肿瘤细胞具有生长和生存的优势。一些肠道微生物可能诱发DNA突变。 产毒素的大肠杆菌所表达的基因毒素colibactin 在人类结直肠癌组织中富集，它可以增加小鼠的肿瘤发生。遇到这种大肠杆菌毒素的上皮细胞会发生DNA双链断裂，它们使DNA烷基化形成加合物，从而导致结肠上皮细胞DNA损伤。 另一种破坏DNA而被认为与癌症发生有关的细菌毒素是细胞致死膨胀毒素（CDT），它由变形菌门细菌产生，可诱导细胞中的DNA损伤和激活DNA损伤反应。 除了与细菌产物的相互作用外，一些微生物还可以通过促进炎症和促氧化的微环境诱导DNA损伤。 例如，幽门螺旋杆菌可以诱导一种慢性炎症状态，增加活性氧的产生，导致DNA链断裂和基因组不稳定。产肠毒素脆弱拟杆菌会诱导结肠上皮表达精胺氧化酶，这是一种产生损伤DNA的过氧化物的酶。抑制精胺氧化酶可以防止产肠毒素脆弱拟杆菌诱导的DNA损伤，降低其诱导的炎症和肿瘤发生。粪肠球菌可以通过与巨噬细胞相互作用产生超氧化物，诱导上皮细胞产生活性氧，从而促进结肠上皮细胞的DNA双链断裂和染色体不稳定性，从而增加肿瘤发生的风险。 因此，细菌产生或诱导产生的一些代谢物可能促进DNA损伤和突变，这有助于促进癌变和激发癌症的其它特征。 6、癌症的其它特征 除了前面讨论的这五个特征以外，癌症还有其它一些特征，包括逃避生长抑制、激活侵袭和转移、实现复制永生、诱导血管生成和抵抗细胞死亡。这些特征被癌细胞利用来避免被身体抑制和破坏，同时促进自身的扩散和生存。 上皮-间充质转化在结直肠癌的侵袭和转移中发挥关键作用。在上皮-间充质转化过程中，细胞失去了上皮细胞的特征，而获得间充质细胞的特征，比如细胞黏附性降低、抑癌基因表达减少，更具流动性，并可能在整个机体内移动。肠道微生物可以通过多种信号通路诱导上皮细胞向间充质细胞的转化，从而增加肿瘤的侵袭和转移。 微生物群落也可以通过影响组织重塑和黏膜免疫来调节局部肿瘤微环境，从而影响肿瘤的发生。血管生成是肿瘤发生过程中组织重建的一个方面，它使足够的血液流动成为肿瘤持续和增殖的必要条件。虽然尚未有报道细菌和肿瘤相关血管生成之间的直接联系，但是肠道内血管系统的正常发育依赖于肠道菌群。在正常发育和稳态条件下，肠道菌群会通过Toll样受体和NOD样受体信号通路促进血管生成反应。早期的观察发现，无菌小鼠的小肠绒毛中毛细血管的发育较少。革兰氏阴性细菌的细胞壁成分脂多糖可以通过刺激内皮细胞产生血管内皮生长因子，从而促进血管生成和转移。一种叫做解没食子酸链球菌的细菌细胞壁提取物可以诱导IL-8的表达，促进血管生成。 总结 我们知道，癌细胞几乎肆虐人体的每一个部位，我们在癌细胞的肆虐下往往变得不堪一击。癌细胞本身并非外来入侵者，而是人体原有的细胞。正常细胞在癌变过程中会获得很多特征，包括维持增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细胞死亡、实现复制永生、诱导血管生成、激活侵袭和转移、避免免疫破坏等等，这似乎给它们赋予了一个强大的“武器”，让它们在人体内所向披靡。 癌症的特征为理解癌症的发生提供了一个重要的框架，微生物及其代谢物就可以通过促进癌症的这些特征而增加癌症发生的风险。其实，各种癌症特征是共同作用和相互影响的。此外，微生物群落也会对这些特征作出反应而发生变化，从而驱动其它特征。例如，炎症的增加会导致微生物群落的变化，比如增加产毒素的大肠杆菌水平。癌症的发生又会影响这些细菌的基因表达和功能，包括可能增加发生突变的可能性，从而促进肿瘤发生的基因。 绝大多数研究都是在阐明单一微生物在癌症发生和进展中的作用机制，但是没有哪一种微生物会普遍存在于所有癌症患者中，不同患者之间的微生物群落也存在很大差异，所以，不同的微生物组合可能共同作用，驱动或预防肿瘤发生。在癌症发生过程中，某些微生物可能像“司机”一样启动癌症的发生，随后有很多“乘客”微生物进入到“司机”微生物所驱动的肿瘤微环境中，在这里，它们具有生长优势。也就是说，某些微生物启动癌症的发生，然而癌症的进程又会改变微环境，这反过来又会改变微生物群落，使肿瘤继续恶化。比如，大肠杆菌、志贺氏菌、柠檬酸杆菌和沙门氏菌等变形菌门细菌在结直肠癌发生的早期阶段更为丰富，可能更多的是作为“司机”微生物，而梭杆菌等其它微生物在结肠癌的晚期富集，可能是作为“乘客”微生物。“司机”微生物可能主要在癌症的起始阶段发挥作用，而“乘客”微生物可能是癌症恶化阶段的重要贡献者。 人体共生微生物最密集的地方在肠道，它们极为靠近肠道上皮细胞以及下层的黏膜免疫系统。因此，最早将微生物群落与癌症特征联系起来的研究主要集中在胃癌和结直肠癌上。尽管如此，最近的研究也表明，肠道菌群也可以作为肠道以外的癌症治疗成功反应的一个潜在预测因素，并作为增强现有抗癌疗法疗效的一种手段。此外，一些病毒也被确定与人类癌症之间存在关联，比如人乳头瘤病毒与宫颈癌、EB病毒与淋巴瘤、丙型肝炎病毒与肝细胞癌等等，因此，我们还需要关注微生物群落中的非细菌成员（病毒和真菌）在癌症发生中的作用。 总之，由于微生物影响许多癌症特征的能力，各种癌症的预防和治疗必须考虑人体共生微生物。有针对性地干预微生物群落的组成，阻碍某些促癌微生物群落的建立，从而恢复微生物群落的健康平衡，在预防肿瘤的发生和缓解肿瘤进程方面具有重要意义。 |
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