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肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（K-F环）等表现。 自2008年《肝豆状核变性诊断和治疗指南》发表以来，人们对HLD的认识有了显著提高。近年来，随着研究的不断深入，中华医学会神经病学分会神经遗传学组专家对该指南进行了修订和补充,重新撰写了《中国肝豆状核变性诊治指南2021》，跟随医学界神经病学频道，一起学习相关要点吧！ 一、临床表现4分类 鉴于临床分型对疾病诊断和治疗的指导意义不大，2021版指南摒弃了临床分型，着重将复杂临床表现按神经精神损害、肝脏损害、其他系统损害及症状前个体4个方面进行详细叙述。HLD各器官系统表现（图1）。 神经精神症状多见于10-30岁起病的患者，主要表现为：（1）肌张力障碍；（2）震颤；（3）肢体僵硬和运动迟缓；（4）精神行为异常；（5）其他少见的神经症状。多个神经精神症状常同时出现，各个症状的轻重可能不同。神经精神症状的发生经常迟于肝脏症状，因此易被误诊为肝性脑病。 肝脏损害多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在10-13岁起病，出现以下肝脏损害表现，如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）等。 铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害，如肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病、青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。 症状前个体一般指以下3种情况： （1）常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行ATP7B基因筛查确诊； （2）意外发现角膜K-F环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊； （3）Wilson病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊。 图1：HLD各器官系统表现 二、6大重要辅助检查 辅助检查是诊断肝豆状核变性的重要手段。2021版指南从以下6个方面展开叙述，包括角膜色素环（K-F环）、铜代谢相关生化、血尿常规、肝脾、头颅MRI及ATP7B基因检测。 K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见（图2），如未见到，需采用眼科裂隙灯检查明确角膜K-F环。7岁以下患者一般无法检出角膜K-F环。 图2：K-F环 （1）血清铜蓝蛋白：铜蓝蛋白＜80mg/L是诊断Wilson病的强烈证据，若铜蓝蛋白＜120mgL应引起高度重视，需进行ATP7B基因检测明确诊断。 （2）24h尿铜：正常人24h尿铜＜100μg，Wilson病患者24h尿铜≥100μg。不明原因肝酶增高的儿童24h尿铜≥40ug应引起高度重视，需进行ATP7B基因检测明确诊断。 （3）血清铜：因目前尚无检测血清游离铜的精准方法，故在诊断中未推荐检测此项指标。 （4）肝铜量：正常值＜40-55μg/g，Wilson病患者＞250μg/g。 血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。 包括肝功能、肝脾B超、肝脏MRI、肝穿刺活组织检查等，早期表现为脂肪增生和炎症，后期为肝硬化改变。 2021版指南详细展示了肝豆状核变性患者颅内异常信号的影像，指出T2加权成像的高低信号可反映铜沉积于脑部的病理生理过程，病灶可随着治疗逐渐变小、变浅，建议将头颅MRI作为监测患者疾病严重程度和治疗效果的重要手段。HLD颅脑磁共振成像表现（图3）。 图3：HLD颅脑磁共振成像表现。T1加权像示壳核低信号（A，箭头），T2加权像示壳核和屏状核（B，箭头）、尾状核头部和丘脑（C，箭头）、中脑（D，箭头）、脑桥（E，箭头）及小脑（F，箭头）高信号。患者经过治疗后，基底节区的T2高信号（G，箭头）逐渐变浅、变小（H，箭头）。 2021版指南更新了肝豆状核变性的基因筛查策略，指出临床医生应先针对性筛查我国肝豆状核变性患者的ATP7B基因高频致病变异，有助于节约医疗资源。对于未检出高频致病变异的患者，进一步筛查ATP7B基因全长编码区及其侧翼序列的致病变异以助于确诊。 三、诊断与鉴别诊断，流程简化 2021版指南简化了肝豆状核变性的诊断标准，重新评估了各项诊断要点的证据等级，增补了症状前个体的诊断标准，强调ATP7B基因筛查对于“可能肝豆状核变性”患者的重要性，弱化了肝脏穿刺检查和青霉胺负荷试验对诊断的价值，并建议取消这两项检查。HLD诊断要点推荐整理如下（图4）。 图4：HLD诊断要点推荐 Wilson病患者临床表现复杂多样，临床上应与相关的其他疾病进行鉴别，如暴发性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森综合征、各种原因的肌张力障碍、舞蹈症、原发性震颤、其他原因引起的精神异常、癫痫、肾炎或肾病综合征、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、骨关节病等。 四、治疗方面的更新 1.早期治疗，终身治疗，终身监测。 2.根据患者的临床表现选择合适的治疗方案（图5），神经精神症状明显的Wilson病患者在治疗前应先做症状评估和颅脑MRI检查（Ⅱ级推荐，B级证据）。 3.单用锌剂或者联合应用小剂量络合剂治疗症状前个体以及经过治疗症状稳定的患者（I级推荐，B级证据）。 4.指出肝移植术后患者仍应坚持低铜饮食并口服锌剂；对D-青霉胺、二巯丙磺酸钠（DMPS）、二巯丁二酸胶囊（DMSA）及锌制剂的用量做了重要的修订。成人口服D-青霉胺的最大剂量由2000mg/d改为1500mg/d，将儿童的日常维持剂量改为250mg/d，有严重神经症状的患者应尽量避免口服D-青霉胺。 5.2021版指南还更新了对备孕患者的管理，指出患者应尽量将体内过量的铜排出体外后才能开始备孕，患者在怀孕期间可以继续口服锌制剂并定期监测病情。 图5：HLD治疗策略图 |
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