2021二甲双胍大事记：解毒、护肌、“停下”癌症干细胞，临床滑铁卢下，这口“胍”你还吃不吃？

拥抱法国紫丁香的浪漫气息，它是大自然馈赠的百年神药；糖尿病友一生挚爱，用过无人不说好；抗衰人士趋之若鹜，只因还打包了健脑、减肥、防脱、消炎与抗衰等多功效。

走入平民百姓、价格美丽的它一片只要1块五，真乃抗衰国师Kennedy口中“不为亿万富翁，而要让所有人长命百岁”的模范。二甲双胍，顶呱呱！

胍胍这么好，怎么能不是派派的心头好？不如，在这个人人堪比瓜田“猹”的“汪峰元年”，一起来了解下2021年二甲双胍的最新发现。

突破新发现：

二甲双胍可解重金属毒性

重金属广泛分布于大气、水体及土壤中，可以通过食物链不断发生生物富集，一旦进入人体后便很难被彻底清除，当累积过量时，就会对机体造成不可逆的损伤[1]。

如长期暴露在六价铬环境中，会降低机体组织自由基清除能力[2]，并对呼吸道系统产生损害，增加肺癌的患病风险[3]。但在一项最新研究中，我国学者意外发现，二甲双胍能极大降低六价铬的毒性，帮助恢复因重金属毒性造成的免疫系统功能失常[4]。

利用二甲双胍预处理大鼠外周血的中性粒细胞，再将其暴露在重金属环境下，研究人员发现，因六价铬诱导的细胞凋亡及中性粒细胞外陷阱（NETs）形成抑制现象得到扭转。

二甲双胍不仅能通过“唤醒”AMPK、“摁住”mTOR通路来减轻六价铬对免疫细胞的毒害，还能促进细胞内Nrf2转录因子（调节细胞内抗氧化蛋白水平）表达。内外夹击之下，即便是重毒六价铬也只能甘拜下风。

图注：二甲双胍通过激活AMPK、抑制mTOR信号通路减轻了六价铬的毒性

肌肉流失别害怕，二甲双胍有办法

衰老过程中，成肌细胞功能出现下降，随之肌细胞与肌肉纤维的合成受到损害[5]。耄耋之年的老人大多会出现肌肉能力退化的现象，走不稳、颤巍巍，摔倒事件时有发生。

对这一难题，二甲双胍居然有办法！今年4月份，发表于美国生理学会旗下期刊的一项研究称，健康老人在进行为期2周的二甲双胍摄入后，衰老肌肉组织中成肌细胞的功能被明显改善，肌卫星细胞（帮助维持骨骼肌质量与功能）融合上升，且伤口也能愈合得更快[6]。

如此逆龄的操作，还要归功于二甲双胍可以激活肌细胞生成，还能“拨回”染色体重组酶活性与组蛋白表达，并上调VEGF通路，加快成肌细胞与内皮细胞之间缝隙闭合的速度，促进机体的伤口愈合。

图注：二甲双胍促进成肌细胞间融合（左），并加快肌细胞与内皮细胞的闭合速度（右）

但同时，研究还提出，虽然二甲双胍能帮助老年人肌肉组织变得更好，但同时也上调了他们体内细胞应激和炎症相关通路，这与近来发现二甲双胍能抑制细胞炎症风暴的结果大相径庭[7]。因此，二甲双胍究竟促炎还是消炎，仍需更多研究。

二甲双胍抗癌添实锤：

可抑制癌症干细胞的自我更新及增殖

二甲双胍虽一直来被作为2型糖尿病治疗的一线药物，但陆续研究还发现其对各类肿瘤的治疗效果[8]，可以说是人类与癌症短兵相接时的一把锋利匕首。

在这项上月发表的最新研究中，科学家们评估了二甲双胍对癌症干细胞（CSCs）的影响。体外细胞试验表明，经过二甲双胍处理后，由ips细胞（诱导多能干细胞）发育而来的CSCs自我更新及增殖能力被大幅抑制。

并且，当二甲双胍处理后的CSCs被转入小鼠体内后，其致瘤性大大减弱，相比对照组，肿瘤生长体积足足下降了50%[9]！

二甲双胍通过抑制ATP合成，诱导细胞能量饥饿，大大降低S期（DNA合成期）细胞百分比，并显著增加处于G1期（合成前期）的细胞数目，延迟了CSCs的更新迭代，让癌症干细胞的“脚步”停下来。

图注：二甲双胍通过调控细胞周期，抑制癌症干细胞增殖

这口“胍”吃下我变了吗？

健康人群代谢二甲双胍大揭秘

一种补剂服用后，能否起到效果，可能还要看它是否影响、影响了人体哪些代谢通路。关于二甲双胍的多重益处究竟源于调控了人体哪些代谢途径，一直也没太讲明白，而近期这项新研究在解决这一问题上迈出了重要一步。

一群身体健康的受试者在服用给定剂量的二甲双胍后，不同时间节点测试其血液代谢组物质，发现受试者体内多达111种生化反应的代谢物发生改变，其中63种代谢物水平与二甲双胍含量高度相关[10]。

在这63种代谢物中，二甲双胍尤为显著的改变了受试者体内DNA氧化性损伤标志5-hmU（5-羟甲基尿嘧啶）、有益微生物代谢物（丙酸）与脂质分子（多不饱和脂肪酸等）水平，这表明二甲双胍参与了机体DNA损伤修复、肠道微生物群及脂质网络信号的调控。

图注：对二甲双胍存在依赖性的代谢物种类及其层次聚类

从消炎、抗癌、能治新冠，到抗癌无效、还增加毒性，二甲双胍真跌下神坛了？

这半年多来，二甲双胍先是被发现能通过抑制线粒体ATP与DNA合成，阻断炎症小体激活、降低肺部炎症[7]，再到被点名能降低多种癌症发病率或提升病患生存率[11, 12]，甚至在新冠病毒的治疗中也能大展身手[13]，可谓学术大繁荣。

然而，上月29号，国际顶尖医学期刊《JAMA》子刊一日同发两文，两项临床试验（NRG-LU001与OCOG-ALMERA）共同指出，对于局部晚期非小细胞肺癌患者（LA-NSCLC），二甲双胍与同步放化疗联合使用，不仅无法有效延长患者生存率[14]，甚至还表现出毒副作用[15]。

这一结果与先前NSCLC临床研究中，二甲双胍与放化疗联合治疗的积极结果背道而驰[16, 17]，引得众人大呼：二甲双胍神话破灭，跌落神坛！

但仔细去看，这两项临床设计也并非天衣无缝，如OCOG-ALMERA试验，最终仅有39%的患者保持了指定剂量二甲双胍的摄入，这就直接导致样本量的不充足。并且由于成本限制，研究也未能设置安慰剂治疗的对照组。

因此，二甲双胍是否真的无效还有毒，可能还需更多高规格临床试验去综合评估，同时受试者的代谢参数变化也应被纳入考量[18]。

写在结尾

仅半年时间，这位历经百年而不衰的优秀选手就又给我们带来如此多惊喜，不仅在原有领域扎根生长，还“修炼”出如解毒重金属的奇妙法力。写到这里，真的好想问：亲爱的二甲双胍，你还有什么是我们不知道的呢？

篇幅有限，派派无法完整地罗列近期所有关于二甲双胍的新研究，并逐一分析。但我们在筛选、整理的过程中，还发现了不少它的“宝藏”研究（如激活长寿蛋白sirt1、改善认知功能、治疗自身免疫性疾病、影响胆汁酸稳态等等）。欢迎感兴趣的读者联系助理HEBE，发送星标截图与暗号824，限时领取这份“二甲双胍最新研究汇编”。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1] Garg, V. K., Yadav, P., Mor, S., Singh, B., & Pulhani, V. (2014). Heavy metals bioconcentration from soil to vegetables and assessment of health risk caused by their ingestion. Biological trace element research, 157(3), 256–265. https:///10.1007/s12011-014-9892-z

[2] Bagchi, D., Stohs, S. J., Downs, B. W., Bagchi, M., & Preuss, H. G. (2002). Cytotoxicity and oxidative mechanisms of different forms of chromium. Toxicology, 180(1), 5–22. https:///10.1016/s0300-483x(02)00378-5

[3] https://www./hexavalent-chromium/health-effects

[4] Ma, Y., Li, S., Ye, S., Tang, S., Hu, D., Wei, L., & Xiao, F. (2021). Hexavalent chromium inhibits the formation of neutrophil extracellular traps and promotes the apoptosis of neutrophils via AMPK signaling pathway. Ecotoxicology and environmental safety, 223, 112614. Advance online publication. https:///10.1016/j.ecoenv.2021.112614

[5] Verdijk, L. B., Snijders, T., Drost, M., Delhaas, T., Kadi, F., & van Loon, L. J. (2014). Satellite cells in human skeletal muscle; from birth to old age. Age (Dordrecht, Netherlands), 36(2), 545–547. https:///10.1007/s11357-013-9583-2

[6] Mahmassani, Z. S., McKenzie, A. I., Petrocelli, J. J., de Hart, N. M., Reidy, P. T., Fix, D. K., Ferrara, P. J., Funai, K., & Drummond, M. J. (2021). Short-term metformin ingestion by healthy older adults improves myoblast function. American journal of physiology. Cell physiology, 320(4), C566–C576. https:///10.1152/ajpcell.00469.2020

[7] Xian, H., Liu, Y., Rundberg Nilsson, A., Gatchalian, R., Crother, T. R., Tourtellotte, W. G., Zhang, Y., Aleman-Muench, G. R., Lewis, G., Chen, W., Kang, S., Luevanos, M., Trudler, D., Lipton, S. A., Soroosh, P., Teijaro, J., de la Torre, J. C., Arditi, M., Karin, M., & Sanchez-Lopez, E. (2021). Metformin inhibition of mitochondrial ATP and DNA synthesis abrogates NLRP3 inflammasome activation and pulmonary inflammation. Immunity, 54(7), 1463–1477.e11. https:///10.1016/j.immuni.2021.05.004

[8] Morales, D. R., & Morris, A. D. (2015). Metformin in cancer treatment and prevention. Annual review of medicine, 66, 17–29. https:///10.1146/annurev-med-062613-093128

[9] Zahra, M. H., Afify, S. M., Hassan, G., Nawara, H. M., Kumon, K., Seno, A., & Seno, M. (2021). Metformin suppresses self-renewal and stemness of cancer stem cell models derived from pluripotent stem cells. Cell Biochemistry and Function. Retrieved from https:///10.1002/cbf.3661. https:///10.1002/cbf.3661

[10] Dahabiyeh, L. A., Mujammami, M., Arafat, T., Benabdelkamel, H., Alfadda, A. A., & Abdel Rahman, A. M. (2021). A Metabolic Pattern in Healthy Subjects Given a Single Dose of Metformin: A Metabolomics Approach. Frontiers in pharmacology, 12, 705932. https:///10.3389/fphar.2021.705932

[11] Koo, H.Y., Jeong, SM., Cho, M.H. et al. Population-wide impacts of aspirin, statins, and metformin use on prostate cancer incidence and mortality. Sci Rep 11, 16171 (2021). https:///10.1038/s41598-021-95764-3

[12] Brancher, S., Støer, N.C., Weiderpass, E. et al. Metformin use and lung cancer survival: a population-based study in Norway. Br J Cancer 124, 1018–1025 (2021). https:///10.1038/s41416-020-01186-9

[13] Blanc, F., Waechter, C., Vogel, T., Schorr, B., Demuynck, C., Hunyadi, C. M., Meyer, M., Mutelica, D., Bougaa, N., Fafi-Kremer, S., Calabrese, L., Schmitt, E., Imperiale, D., Jehl, C., Boussuge, A., Suna, C., Weill, F., Matzinger, A., Muller, C., Karcher, P., … Sauleau, E. (2021). Therapeutic prevention of COVID-19 in elderly: a case-control study. GeroScience, 1–11. Advance online publication. https:///10.1007/s11357-021-00397-z

[14] Skinner, H., Hu, C., Tsakiridis, T., Santana-Davila, R., Lu, B., Erasmus, J. J., Doemer, A. J., Videtic, G., Coster, J., Yang, A. X., Lee, R. Y., Werner-Wasik, M., Schaner, P. E., McCormack, S. E., Esparaz, B. T., McGarry, R. C., Bazan, J., Struve, T., Paulus, R., & Bradley, J. D. (2021). Addition of Metformin to Concurrent Chemoradiation in Patients With Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The NRG-LU001 Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA oncology, 10.1001/jamaoncol.2021.2318. Advance online publication. https:///10.1001/jamaoncol.2021.2318

[15] Tsakiridis, T., Pond, G. R., Wright, J., Ellis, P. M., Ahmed, N., Abdulkarim, B., Roa, W., Robinson, A., Swaminath, A., Okawara, G., Wierzbicki, M., Valdes, M., & Levine, M. (2021). Metformin in Combination With Chemoradiotherapy in Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The OCOG-ALMERA Randomized Clinical Trial. JAMA oncology, 10.1001/jamaoncol.2021.2328. Advance online publication. https:///10.1001/jamaoncol.2021.2328

[16] Riaz, M.A., Sak, A., Erol, Y.B. et al. Metformin enhances the radiosensitizing effect of cisplatin in non-small cell lung cancer cell lines with different cisplatin sensitivities. Sci Rep 9, 1282 (2019). https:///10.1038/s41598-018-38004-5

[17] Moro, M., Caiola, E., Ganzinelli, M., Zulato, E., Rulli, E., Marabese, M., Centonze, G., Busico, A., Pastorino, U., de Braud, F. G., Vernieri, C., Simbolo, M., Bria, E., Scarpa, A., Indraccolo, S., Broggini, M., Sozzi, G., & Garassino, M. C. (2018). Metformin Enhances Cisplatin-Induced Apoptosis and Prevents Resistance to Cisplatin in Co-mutated KRAS/LKB1 NSCLC. Journal of thoracic oncology : official publication of the International Association for the Study of Lung Cancer, 13(11), 1692–1704. https:///10.1016/j.jtho.2018.07.102

[18] Eze, C., Belka, C., & Manapov, F. (2021). Forging a Path for Metformin Use in Inoperable Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA oncology, 10.1001/jamaoncol.2021.2316. Advance online publication. https:///10.1001/jamaoncol.2021.2316

不想错过延寿前沿精彩内容？

时光派

聚集全球前沿、全面、专业抗衰资讯

676篇原创内容