【原】在研3款AD药物，20年无所出，罗氏再掷30亿美元欲抢占时机？

渤健的 aducanumab 获批上市后，罗氏明显加快了速度。

7 月，在阿尔茨海默病候选药物 gantenerumab 的临床 III 期试验未结束之前，罗氏已经就该药和 FDA 展开谈判。

罗氏的首席执行官 Severin Schwann 称 “III 期试验是一项精心设计的、非常全面的试验。” 颇有拭目以待的玩味，III 期试验将在 2022 年完成并公布结果。

巧合的是，在 III 期数据公布之前，罗氏宣布以 30 亿美元的价格和总部位于西雅图的 Shape Therapeutics 公司达成合作，将利用后者的 RNA 编辑平台，来开发针对阿尔茨海默病、帕金森等神经退行性疾病的基因疗法。

罗氏 AD 药研的困局：食之无味，弃之可惜

科学界对于 AD 患者的普遍共识是：含有 β 淀粉样肽的斑块和含有 tau 蛋白的神经纤维缠结，两种蛋白质聚集都被认为对 AD 有直接影响，但关于哪种蛋白质先聚集，还有很多假说，包括 Aβ 假说和 tau 蛋白假说。

罗氏的在研管线中，总共有三款针对 AD 的候选药，分别针对 Aβ 假说和 tau 蛋白假说。还有一条管线是通过脑穿梭技术将其中一款候选药跨血脑屏障转移并增加脑中抗体浓度。

图 | 罗氏 AD 在研管线（来源：罗氏官网）

和” 哀鸿遍野 “的 AD 药物开发现状类似，罗氏的三款 AD 药研之路也一波三折，多次 “死而复生”。

其中，gantenerumab 尤为典型，也让罗氏 “爱恨不得”。

20 年前，罗氏和生物技术公司 MorphoSys AG 达成合作，共同开发了 AD 候选药物 gantenerumab 单抗，与已经获批的 aducanumab 目标一样，这款单抗旨在清除阿尔茨海默病患者大脑中的 β- 淀粉样蛋白斑块。

2010 年，gantenerumab 进入了临床 II 期，并很快推进到了 III 期。但在 2014 年，第一次 III 期试验以失败告终，原因是未能达到主要和次要疗效终点。

但根据罗氏后续的分析，这项研究中，在病情严重的老年痴呆症患者中具有获益的趋势。

2017 年，在 MorphoSys 的支持下，罗氏开始铤而走险，再次开展了高剂量的 III 期试验，从最初的 105 或 225mg 增加到了 1200mg。

对于罗氏来说，这个决定确实代价高昂，同一时期，进入 III 期试验的所有淀粉样蛋白靶向药物均失败，包括礼来、辉瑞等，不看好淀粉样假说的声音越来越大。

然而，现实是残酷的，2020 年初，罗氏再次宣布 gantenerumab 临床 III 期试验折戟，原因是在早发型阿尔茨海默病人群中，未达到主要终点。

罗氏看似淡定，其首席医学官 Levi Garraway 在 2 月的一份声明中说道：“II/III 期暂时性的失败并没有降低我们对正在进行的 III 期临床计划的信心。而且 II/III 期临床结果并不能说明太大的问题。”gantenerumab 的临床计划仍在有序推进。

今年公布的最新结果，依旧是赤裸裸的现实：gantenerumab 未能实现主要目标 —— 减缓认知能力下降和预防记忆问题，尽管显著降低了一种罕见的遗传性早发性阿尔茨海默病中既定生物标志物的水平。

仅去年，罗氏在神经系统疾病领域研发投入约 921 亿元，位居全球第一，对比其收入约为 349.74 亿元。

食之无味，弃之可惜。gantenerumab 成了一款罗氏无法放弃的药。

在 gantenerumab 频遭挫折的期间，罗氏也在寻找其它出路。2017 年，罗氏推进了 AD 候选药物 crenezumab 的 IIb 期临床试验。这款药物最初由 AC Immune 开发的，后来基因泰克获得其临床开发、制造和商业化的权利。

无独有偶，crenezumab 的 II 期试验已失败，罗氏在其 III 期实验中将剂量从 15mg/kg 增加到了 60mg/kg。2019 年初，因 crenezumab 的初步数据不太可能达到终点，罗氏暂停了 III 期试验。

罗氏明显开始寻求其它方式。

其在研管线中，有一项研究，是通过脑穿梭技术将 gantenerumab 跨血脑屏障转移并增加脑中抗体浓度。

2020 年，罗氏以近 20 亿美元和 UVB 公司达成合作，将目光转向了靶向 Tau 蛋白的方向；2021 年，罗氏和英国剑桥量子计算公司达成合作，计划用该公司的专门算法研究治疗 AD 和其它疾病的新疗法。

如今，罗氏又和 Shape 达成合作，利用后者的 RNA 编辑平台开发治疗 AD 等神经疾病的新疗法。是拓展版图，还是寻找退路，不得而知。但罗氏选择的合作伙伴 Shape 确实不可小觑。

30 亿美元，值吗？

成立于 2018 年的 Shape 可谓是 RNA 疗法领域的后起之秀。

2021 年，生物医药知名媒体网站 BioSpace 将其评为 “新一代生物新锐公司”，同时上榜的还包括 Sana Biotechnology、EQRX 等。此外，Shape 还入选了 “2021 年值得关注的 8 家创新科技公司”。

其 RNA 编辑技术来源于联合创始人 Prashant Mali 的实验室。Prashant Mali 是加州大学圣地亚哥分校的生物工程师，目前是 Shape 的科学顾问委员会委员。

根据官网描述，Shape 的 RNA 技术可以利用人体细胞的机制来安全有效地纠正基因突变，同时避免免疫原性和 DNA 损伤。很多遗传病的发生正是由于基因中单个碱基的突变，或者序列中过早出现终止密码子，导致蛋白功能异常或者缺失。

对于点突变引起的疾病，Shape 采用 RNAfix™，该平台可以利用设计的 gRNA，招募人体细胞中天然存在的酶编辑器 ADAR，它可以将腺嘌呤（A）修改为肌苷（I），在翻译过程中，肌苷会被核糖体识别为鸟嘌呤（G），从而完成 A 到 G 的修改。

除了诱导点突变的 A 到 G 校正之外， RNAfix™还可以敲低蛋白表达，诱导外显子跳跃以及调节蛋白相互作用。

对于由序列中过早出现的中止密码子引起的疾病，Shape 利用 RNAskip™平台，这是一种专有的抑制性 tRNA，专门设计用于识别过早终止密码子，并使之正常读取以产生完全校正的蛋白质。

对于上述两种 RNA 编辑技术的组成部分，都可以通过 AAV 靶向递送到组织部位，其中，RNAfix™ 来源的 RNA 还可以经过化学修饰直接给药，实现了灵活的给药方式和最佳效率。

为了精准递送，Shape 也构建了 AAVid™ 衣壳发现平台，用于发现新一代的 AAV 载体，将遗传物质直接递送到神经系统或者肌肉，Shape 称该平台筛选了超过 10 亿个独特 AAV 衣壳的库，曾发现了靶向肝脏的 AAV5。

图 | Shape 的管线（来源：Shape 官网）

尽管 RNA 编辑产生的仅是低水平的治疗性蛋白，但与 DNA 编辑不同，改变 RNA 序列不会对基因组产生永久性影响。何况，对于大多数遗传病，只需要生成一小部分的蛋白就能够产生治疗效果。Shape 公司在小鼠 DMD 模型中的实验显示，RNAfix 能够将抗肌萎缩蛋白的水平提高到正常水平的 5%。

但这也意味着，患者需要终生用药。

从技术来看，Shape 能够拿到罗氏递来的橄榄枝不足为奇，毕竟短短 3 年内，Shape 搭建了两个平台，并积极寻找不同的 AAV 递送载体。

此外，Shape 还由业内著名的科学家 Don Cleveland、George Church、James Collins 坐镇。Don Cleveland 在用 ASO 治疗亨廷顿病方面具有领导地位，曾因这方面的工作获得了生命科学突破奖。

近 20 年，除了渤健的 aducanumab 在前段时间获批之外，无药上市，尽管其纷争不断。同是研发了 20 多年的 AD 药，罗氏至今无所出，而在基因疗法蓬勃的时代，这是否会成为罗氏的机遇？

参考资料：

• https://www./pharma_news/roche_engaged_in_talks_with_fda_for_alzheimers_drug_candidate_1373506

• http://www./art_54663.htm

• https://www./media-investors/media-center/morphosys-and-roche-collaborate-on-alzheimers-disease

• https://www./neuroscience/blog/a-vaccine-for-alzheimers-disease-an-interview-with-ac-immunes-prof-andrea-pfeifer-343214

• https://www./therapeutics/gantenerumab

• https:///2021/06/28/gantenerumab-lowers-key-protein-levels-in-early-onset-disease-trial/

• https://www./news/genentechs-crenezumab-fails-two-phase-iii-trials-in-alzheimers/

• https://www./comment/roche-crenezumab-2019/

• https:///this-startup-targets-transfer-rna-trna-mechanism/

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