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膜性肾病伴静脉血栓栓塞症患者1例报道@MedSci

 秦川半夏 2021-08-27

  

病史摘要

  患者,男性,31岁,因“浮肿、蛋白尿5月余,胸闷、胸痛伴咯血10天”于2010年3月23日第3次入院。患者病史可分3个阶段。

  第一阶段

  2009年10月初-2009年11月16日

  2009年10月初,患者于上呼吸道感染后出现眼睑和双下肢浮肿。10月19日首次住我院,体重73.4 kg,尿蛋白定量16.72 g/24h,无镜下血尿,白蛋白(ALB)18.2 g/L,高脂血症,无肾功能损害、电解质紊乱和贫血。

  双肾超声:左肾102 mm×44 mm×51 mm,右肾97 mm×42 mm×48mm,皮质厚度不清,余正常。肾活检示免疫荧光:IgG 、IgA ,弥漫分布,呈颗粒状沉积于血管袢, 补体(C)3  、C4 、C1q ,弥漫分布,呈颗粒状沉积于系膜区及血管袢。

  光镜见肾小球膜性病变,电镜下肾小球除基底膜上电子致密物外,内皮下、系膜区及系膜旁区较多中高密度电子致密物,提示继发性膜性病变,但自身抗体(ANA、A-dsDNA、SSA/SSB、AECA)阴性,未明确继发因素,予低分子量肝素钠(LMWH,5000 U,1次/隔日)、雷公藤多苷(TW,60 mg/d)及降脂治疗。

  第二阶段

  2009年11月17日-2010年3月10日

  11月17日复诊肾病综合征未缓解,全身高度浮肿,尿量(300~500)ml/d,利尿剂效果不佳,血清肌酐(SCr)升至1.78 mg/dl,胸片示“右侧中大量胸腔积液”(图1A)。

  当晚患者突发右侧胸痛、右侧腹痛,压痛和反跳痛明显,无发热、咳嗽、咳痰和咯血,于11月19日第二次住院,体重74.8 kg,心率 110 次/分,检查示超大量蛋白尿和严重低白蛋白血症,近端小管功能损害明显,尿糖和尿氨基酸阳性,D-二聚体0.4 mg/L(正常值为0.3 mg/L),胸水为漏出液。行右侧颈内静脉置管并连续肾脏替代疗法(CRRT,枸橼酸 LMWH体外抗凝),辅以抗凝(LMWH 5000 单位/日+华法林2.5 mg/d)和降脂治疗,浮肿消退,腹痛和胸痛好转,胸水减少(图1B),尿量增至1300 ml/d,体重下降15.3 kg,国际标准化比率(INR)1.66,出院时服用泼尼松30 mg/d TW 90 mg/d,华法林2.5 mg/d,嘱根据INR调整华法林剂量。

  2010年1月12日复查浮肿消退,尿蛋白5.84 g/24h,尿糖 ;Alb 27 g/L,肾功能正常,血脂下降,将TW减至60 mg/d,泼尼松剂量逐渐减至15 mg/d,但患者未按要求复查INR,并自行停用华法林。

  第三阶段

  2010年3月11日-2010年3月23日

  3月12日患者突感右侧胸闷、胸痛,咳嗽,痰中带鲜红色血块,无脓痰和发热,持续2日后痰血逐渐减少,仍间断痰中带血丝,体温正常,患者未予重视。3月17日复诊时胸痛缓解,CT示右肺中下叶病灶(图1C),3月23日第三次入院。体重较前次出院时增加0.7 kg。一般情况欠佳。

  检查

  体格检查

  体温36.5℃,脉搏 75次/分,呼吸频率 20 次/分,血压 120/80 mmHg,脉搏氧饱和度98%~100%,身高 165 cm,体重 69.2 kg,库欣貌。颈内静脉无怒张,右下肺呼吸音消失,左侧呼吸音正常,无干湿音,肝颈静脉回流征阴性,双下肢轻度对称性浮肿,周径均为35 cm。

  实验室检查

  尿液 尿蛋白(5.29~9.44)g/24h,C3 13.2 mg/L,α2巨球蛋白12.89 mg/L,尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)/肌酐比值为98.7 U/g·Cr,视黄醛结合蛋白13.15 mg/L。尿氨基酸212.65 mg/24h。尿糖 ~ 。

  血液 血红蛋白(Hb)13.4 g/dl,白细胞(WBC)13600/mm3,血小板(Plt)48.8万/mm3。Alb 14.7 g/L,球蛋白18.1 g/L;胱抑素C(CysC) 1.19 mg/L,尿素氮(BUN)15.3 mg/dl,SCr0.92 mg/dl,尿酸(UA)251 μmol/L;胆固醇8.9 mmol/L,甘油三酯2.53 mmol/L。肌钙蛋白T(-)。

  凝血功能 凝血酶原时间(PT)10.9 s,活化部分凝血活酶时间(APTT) 38.5 s,INR0.95,纤维蛋白原(Fbg)451 mg/dl,D-二聚体1.1 mg/L,纤维蛋白降解产物(FDP) <5 μg/ml。抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)9.9 mg/dl。

  内皮损伤标志物 循环内皮细胞25 个/毫升(正常值<20个/毫升),血管性血友病因子216.51%。

  辅助检查 B超示左肾103 mm×44 mm×51 mm,右肾99 mm×36 mm×49 mm,较先前肾脏体积无明显变化。CT血管造影(CTA)示急性肺栓塞(PE)伴左肾、下腔静脉血栓形成(图2)。

  诊断分析

  诊断与鉴别诊断

  本例系青年男性肾病综合征患者,肾活检明确诊断为肾小球膜性病变,经积极搜索未查及继发因素,故诊断为特发性膜性肾病,经前一阶段多种免疫抑制剂治疗,肾病持续未缓解,仍有超大量蛋白尿,严重低白蛋白血症,高脂血症以及血液高凝状态。第二次因腹痛和胸痛起病,主要接受抗凝治疗而好转出院。第三次入院则以“胸闷、胸痛、咯血”三联症为主要临床表现。

  第三次入院初本例患者主要围绕此三联症,做以下鉴别诊断。

  其一,患者无发热、无咳嗽和咳痰,听诊无干湿音,CT未见肺大叶为单位炎症阴影,与肺部感染临床表象不符。其次,患者既往无肺结核和支气管扩张症等基础肺部疾患史,且肺部CT未见典型病灶,故可排除。最后,患者亦无高血压、肺心病、风湿性心脏病二尖瓣狭窄等基础疾病,心脏瓣膜听诊正常,肺门周围无水肿,故亦可排除急性左心衰合并肺水肿。

  诊断思维

  回顾本例患者临床表现和病史特点,患者首次入院肾活检明确诊断后,治疗首选低分子量肝素抗凝,但因考虑肾穿术后出血可能,仅给予低分子量肝素钠5000 U,隔日1次皮下注射,肾活检1周后,若继续使用此法抗凝,则显得剂量不足。第二次因突发右侧胸痛和腹痛入院,肾病综合征仍未缓解,胸片提示右侧大量胸水,但D-二聚体0.4 mg/L,尽管未证实PE,但仍高度疑似血栓存在,故采用假定血栓存在的抗凝方法治疗。经CRRT(枸橼酸 低分子量肝素抗凝)稳定内环境以及抗凝(低分子量肝素钠 华法林)、降脂等治疗后,胸水消失,出院后继续嘱其口服华法林2.5 mg/d抗凝治疗。两月后患者自行停用华法林,此时肾病尚未缓解,贸然停止抗凝是导致静脉血栓形成重要因素之一。

  第三次住院则以“胸闷、胸痛、咯血”典型三联症起病,Hb和PLT升高,D-二聚体升高,且基础病变为膜性肾病,静脉血栓发生率最高,因此临床上首先考虑急性PE,但查血压正常,心率稳定,无右心功能衰竭体征,仅听诊右下肺呼吸音消失,无干湿音,故诊断为低危型PE。

治疗经过及转归

  入院后诊断明确,立即给予抗凝、下腔静脉滤器置入及溶栓治疗(图3)。

  4月1日左肾静脉超声未见血栓,停止溶栓。4月2日再行CTA发现左肾和下腔静脉血栓溶解,肺动脉血栓消失。

  溶栓过程出现的以下并发症:①过敏反应,溶栓前尽管已预先静推地塞米松5 mg,但在静滴链激酶15分钟后出现脉氧下降,胸闷,脸面潮红,给予异丙嗪肌注后好转;② 出血,右侧股静脉溶栓置管处持续渗血,给予缝合固定导管口和局部加压包扎,皮下渗血、淤斑逐渐扩大。静脉留置针渗血,针眼渗血和淤斑明显,但无血尿和便血。血小板和血色素亦有轻度下降(图4)。在溶栓和抗凝治疗同时,继续给予泼尼松15 mg 雷公藤多苷(TW)60 mg/d,辅以降脂、优质低蛋白饮食 复方α-酮酸,限水、限盐、通便及绝对卧床等对症治疗。

  经CTA证实血栓溶解,INR调整至2.0后带下腔静脉滤器出院,嘱其持续口服华法林(2.5 mg/d)抗凝,半月后停用TW,改他克莫司(FK506,4 mg/d) 泼尼松20 mg/d。2个月后复查尿蛋白 0.66 g/24h,无镜下血尿,血浆白蛋白升至36.3 g/L,肝、肾功能正常,血脂下降,INR 0.97(华法林加量至5 mg/d)。建议回收静脉滤器。

  最后诊断

  该例患者的最终诊断如下。

  1. 特发性膜性肾病

  2. 静脉血栓栓塞症

  左肾和下腔静脉血栓形成

  急性肺血栓栓塞症(低危型)

  3.下腔静脉可回收滤器置入术后

  诊疗体会

  如何早期诊断血栓栓塞

  相比于血栓预防,血栓的后续治疗则更为复杂和棘手。血栓一旦形成,就成为游走在身体中“不定时炸弹”,一旦随血流到达身体某个部位并停留下来,势必堵塞血流,造成严重后果。深静脉血栓形成不但可导致下肢肿胀和功能障碍,而且可导致致死性PE,二者合称静脉血栓栓塞。

  PE并非少见疾病,在美国死亡率仅次于恶性肿瘤和心肌梗死。美国PE年发生率为1‰,住院患者为4‰,每年死于急性PE的患者约30万例,多数通过尸检确诊。

  PE一般发生于DVT形成后的3~7日内,10%患者在发生1小时内可出现致命危险,多数患者未能被及时诊断。如未及时诊断和有效治疗,患者死亡率高达35%,是血栓致死的主要原因之一。

  血栓栓塞早期诊断最终决定患者临床预后。PE早期诊断不能仅依靠于患者临床症状、体征,因为临床表现非特异性,仅为诊断增加佐证。

  大量循证医学研究证明PE诊断不仅依靠临床表现和体征,还需要结合D-二聚体试验进行风险评估才能确诊。低、中危患者在D二聚体试验阴性时,出现DVT或PE可能性很低;而对于高危患者,则应直接进行影像学检查而不是D二聚体试验,因为酶联免疫吸附试验(ELISA)检测D二聚体试验敏感性>95%,特异性仅40%。

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  D二聚体试验阴性(<0.5 mg/L)的意义较大,对中度或低危风险患者,阴性结果可排除急性PE;而D二聚体试验阳性(>0.5 mg/L)的价值较低,缺乏特异性,感染、肿瘤、外伤及炎症状态下也可呈阳性;目前临床上推荐的PE风险评估包括加拿大评分(Wells评分)和日内瓦评分。其实诊断工具并不重要,关键是要个体化评估患者是否存在PE,才能早期诊断血栓栓塞。

  本例患者第二次入院因突发右侧胸痛和腹痛,肾病综合征仍未缓解,胸片提示右侧大量胸水,但D-二聚体为0.4 mg/L(阴性)。由于PE临床表现非特异性,胸片有大量胸水,D-二聚体尽管有较高敏感性,其阴性可以排除血栓形成,但由于临床上仍有血栓形成的高危因素,不能除外小栓子栓塞的可能,故选择抗凝治疗。

  最后经连续肾脏替代治疗(CRRT,枸橼酸 低分子量肝素抗凝)稳定内环境以及抗凝(低分子量肝素钠 华法林)、降脂等治疗后,胸水消失。为防止再度血栓形成和复发,出院时嘱患者长期口服华法林抗凝,并且根据INR调整华法林治疗剂量。

  局部溶栓时机和注意事项

  肾病综合征是临床常见病之一,由于其常并发血栓形成,故可能严重影响患者预后,。最常见并发血栓部位是肾静脉,其发病率为5%~62% 。在继发肾静脉血栓后,临床常规治疗不易使病情缓解。传统治疗包括抗凝及溶栓治疗,由于静脉溶栓局部药物浓度低,大剂量溶栓又易有出血倾向,故临床上应谨慎使用。

  为了减少肾静脉血栓引起的肾损害并获得更好溶栓效果,尽早采取有效溶栓方法是治疗血栓的关键。本例患者采用经左肾静脉溶栓导管持续泵入链激酶,以提高肾组织、肾毛细血管及肾静脉药物浓度,争取在最短时间内,用最有效方法将血栓溶解。尽管伴有过敏和导管周围渗血并发症,但溶栓效果甚好。总体来讲,经肾静脉导管局部溶栓治疗既安全、又有效,不良反应较少。

  尽管肾静脉导管溶栓是安全有效治疗方法,但也应预防其并发症发生。最重要的是防止出血和导管脱落或阻塞。预防出血的措施,一方面要及时监测凝血功能情况,另一方面应注意抗凝和溶栓药物剂量,由于肾静脉血栓可以是急性,亦可以是慢性,对急性血栓患者倾向于使用大剂量抗凝和溶栓药物,而对慢性血栓患者倾向于使用小剂量药物治疗。

  本例患者尽管接受链激酶溶栓剂量25万单位(0.5小时内静脉泵入),维持剂量为10万单位/小时持续66 小时,结果并未出现严重出血情况。但在溶栓期间须防止导管脱落及阻塞,同时注意观察导管周围渗血情况,给予局部缝合固定导管和胶布固定,未出现导管脱出和大出血表现。

  ■ 小结   

  本例膜性肾病患者因肾病综合征持续不缓解、预防性抗凝治疗欠规范而并发PE,尽管后续溶栓药物和抗凝治疗获得成功救治,但增加了患者痛苦和医疗费用,也给临床医生带来了沉痛的教训。持续不缓解的膜性肾病,是血栓栓塞的高危人群,其抗凝治疗必须规范化;在使用华法林抗凝时,应该监测INR并调整剂量。正确把握静脉滤器和局部溶栓是治疗成功的关键。        

作者:南京军区南京总医院全军肾脏病研究所 谢红浪 许书添 刘志红 来源:中国医学论坛报
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