人体器官芯片技术是近年来快速发展的一项新兴前沿交叉科学技术，对生物产业发展具有重要战略意义。2016 年，该技术被达沃斯世界经济论坛列为 “十大新兴技术” 之一，2015 年 Nature 称器官芯片是未来可能替代动物试验的革命性技术。
人体器官芯片技术是指在芯片上构建器官生理微系统，通常以微流控芯片为核心，将生物学、材料学以及工程学知识相结合，在体外模拟包含活体细胞、生物流体、机械力刺激等要素的组织器官微环境。该技术在生命科学研究、疾病模拟、新药研发、个性化医疗等领域具有广泛应用前景。近日，Brigham and Women's Hospital（布莱根妇女医院）副生物工程师、哈佛大学医学院助理教授 Y Shrike Zhang 接受了外媒的采访，他在采访中提到，人体器官芯片技术正在高速发展，未来五到十年内，器官芯片将会得到广泛应用。Y Shrike Zhang 在生物医学工程领域造诣颇深，他的研究方向是基于多尺度生物材料和生物技术开发功能性组织和器官模型及其在转化治疗中的应用。他在生物医学和医疗设备领域经验丰富，包括器官芯片、生物传感和成像，3D 生物打印、生物材料、组织工程、药物递送。图 | Y Shrike Zhang 博士（来源：哈佛大学官网）他介绍说：“很多制药公司都开始考虑以及开始测试器官芯片的效果，甚至有一些协会正在将研究人员与制药公司聚集在一起，真正讨论整个器官芯片领域的应用场景、改善空间等等，推进该领域的发展。”他认为，器官芯片在推向产业应用的过程中，仍有 3 大问题待解，即 2D 向 3D 模型的转变、标准化、以及自动化。同时，他也提到了未来器官芯片的一大趋势，即同时连接多个器官实现 “微型人体系统”。Y Shrike Zhang 指出，虽然未来在芯片上构建整个人体生物体系充满挑战，但是可以一步一步无限接近这个目标。“我认为构建多器官芯片系统完全可能实现，例如，心脏芯片、肝脏芯片、肿瘤芯片。如果在肿瘤芯片上测试一种抗肿瘤候选药，不仅可以了解这种候选药如何对肿瘤发挥疗效，同时可以了解这种候选药怎样对心脏或者肝脏产生副作用。” 此前，他曾尝试开发传感器集成多器官芯片平台。“药物开发过程中存在很多问题，以传统模型为例，无论是 2D 模型还是动物模型，药物在模型里面的测试结果通常与人体内的结果不同。关键的原因是人体组织器官更为复杂，与 2D 模型和动物模型差距很大。现在，新的人体组织器官体外模型比以往任何时候都显得重要。”“药物从动物模型转化到人体试验时，常常效果会不尽相同，绝大多数甚至以失败告终，这严重影响了难治疾病疗法的开发。”Y Shrike Zhang 说。正是看到新药研发的转化难题，Y Shrike Zhang 开始专注于开发多种器官芯片技术。“由于现在很多种器官芯片仍然需要大量人工操作测试化合物的效果。”Y Shrike Zhang 决定改变这种状况，于是将多个传感器集成在了器官芯片中。 2021 年 4 月，Y. Shrike Zhang 团队在 Nature 上在线发表了一项关于器官芯片的电化学生物传感器集成研究。这项研究的突破之处在于集成传感器可以实时检测动态指标，而无需离体检测，实时动态检测将是器官芯片未来一个重要发展方向。在研究中，他们制备了基于电化学的生物传感器，并将该传感器与微流控芯片集成在一起，以整合微电极功能化、生物标志物检测和传感器再生三大功能。Y Shrike Zhang 补充道，“测试化合物效果是一个侵入性的过程，如果手动进行，必须打开设备，然后采样。但我们需要真正了解模型如何连续长时间与药物分子或化合物相互作用。所以我们一直在尝试将传感器设备集成在器官芯片上，这样我们就能够连续对芯片的不同生物、物理以及化学参数进行原位、非侵入检测。”据介绍，该平台具有很高的通用性，可以在线检测大多数可溶生物标志物，与很多现有的器官芯片装置连接在一起，还能多路复用同时检测多个生物标记物。Y Shrike Zhang 实验室的另一项工作是开发三维结构器官芯片，其中包括在 5 月份报道的肺芯片。Y Shrike Zhang 认为某些设备虽然看起来像是 3D 器官芯片，实则不然。“器官芯片系统通常是分隔开的，这就代表着不同的流体层或细胞层，并为我们提供体内流体的三维结构，但是在局部器官处可能只能提供二维结构。比如说，如果要构建上皮细胞或者内皮细胞等边界组织（interface tissues ），传统的器官芯片可以完成。但是，机体有很多 3D 组织，如何基于这些芯片模拟这些组织是一个问题。”左图 | 图像显示呼吸时肺泡上皮细胞的内壁，其中白色是指连接蛋白表达 (ZO-1)，比例尺为 50 um；右图 | 图像显示肺泡细胞上的血管紧张素转化酶 2 (ACE2) 表达，颜色为红色，比例尺为 50 um。（来源：布莱根妇女医院）例如，通过将 3D “脚手架” 与芯片相结合，他的实验室开发出了一种器官芯片，该设备可以真正让肺 “呼吸”。这在考虑人类肺末梢的生物学特征很有益，但其形状和运动无法在 2D 器官芯片中准确模拟。“所以现在开发出了三维器官模型，该模型能够在细胞微环境中创造一种与体内基本相似的生理环境。”Y Shrike Zhang 说。器官芯片领域已经取得了一些突破性进展，不过 Y Shrike Zhang 也表示整个器官芯片行业仍然处于早期发展阶段，未来还有一段比较长的路要走。“每个实验室都有自己的考量、材料、细胞类型或想要生成的结构。如果只从学术研究的角度来看，这完全没问题。但如果是制药公司使用这些器官芯片，药企并不关心复杂程度，只关注是否好用。”Y Shrike Zhang 说。他进一步指出，器官芯片技术要得到广泛应用，需要提高标准化水平，现在该领域已经迈出了第一步。“现在很多科研人员正在解决这一问题，例如，在美国，我们有器官芯片测试中心，该实验室从不同研究小组或实验室收集器官芯片，然后统一测试，以此检查其他实验室应用的相关规定是否可以中心重现。这其实就是实现器官芯片技术标准化的重要一步。”器官芯片行业商业化的另一个重要挑战是能否重现，自动化是解决这一挑战的关键要素。“目前，很多器官芯片都是通过手动或半手动方式开发和操作。尽管器官芯片更有可能在后期用于筛选药物剂型，但仍然需要数十或数百次测试。因此，如果都是采用手动操作和分类的话，那么器官芯片的使用也就存在一定的局限性。”Y Shrike Zhang 说。Y Shrike Zhang 表示，这样问题就变成了如何真正实现设备的自动化 —— 不仅要简化操作，还能简化读数。Y Shrike Zhang 称，如果大型制药公司选择使用器官芯片，自动化程度十分关键。如果你想让它为这些公司服务，那么理想情况下你必须使器官芯片设备与他们已经使用了 15 年的现有基础设施兼容。”
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