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SHP2抑制剂研发进展格局一览。 近日，南京大学生命科学院孙洋/徐强/陈迪俊团队合作发现结肠癌免疫逃逸新机制，SHP2在巨噬细胞中抑制STING-TBK1-IRF3通路进而下调Ⅰ型干扰素信号促进肿瘤免疫逃逸，靶向抑制SHP2可上调干扰素信号进而重塑肿瘤微环境实现对结肠癌的治疗。 SHP2作为肿瘤治疗的潜在靶标，近年来已吸引一批制药企业相继布局，包括诺华制药、Revolution Medicines、加科思等。本文将重点梳理SHP2抑制剂的研发格局，并分析相关药物的临床数据。 SHP2靶点简析 SHP2是一种由PTPN11基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），是RAS信号通路中的重要调节因子。PTP和蛋白酪氨酸激酶（PTK）协同作用以控制酪氨酸的细胞间磷酸化，从而调控细胞的生存、生长、迁移、分化和代谢等一系列活动。SHP2可将胞内信号通过多个上游受体酪氨酸激酶（RTK）向下传导至RAS，使RAS脱磷酸化，进而增强其与效应蛋白RAF的结合，激活下游MEK/ERK信号通路。作为重要的信号转导节点和调节因子，SHP2可促进癌细胞生存和增殖，并在多种癌症类型中发挥重要作用。 此外，SHP2是PD-1信号传导的下游分子，参与T细胞抑制性信号的传导，不仅抑制T细胞活化而且促进T细胞的失能。有研究表明，通过抑制SHP2可抑制PD-(L)1的信号传导，激活T细胞受体，进而促进CD8+ T细胞功能。因此，SHP2抑制剂能阻断RAS信号通路的传导并激活机体免疫，具有抗肿瘤免疫的潜力，有望增强或替代其他药物阻断免疫检查点及促进抗肿瘤微环境。 尽管SHP2具有潜在的肿瘤治疗作用，但PTP抑制剂的药物研发始终充满挑战，主要原因在于PTP酶活性位点的高度极性和保守性。早期SHP2抑制剂的研发主要集中在正构位点，但由于磷酸酶活性位点的高度保守、极性和带电环境，靶向磷酸酶催化域的抑制剂存在效价低、选择性低和药物特性差等不足。在随后的药物设计中，科学家通过开发SHP2别构位点的抑制剂，避开传统的磷酸酶催化域，提高了药物的口服生物利用度和透膜性，实现了SHP2抑制剂的突破。 SHP-2介导RAS-MARK信号通路 （二）SHP2抑制剂一览 目前，全球尚无SHP2抑制剂获批上市，临床进展居前的包括诺华的TNO155、Revolution Medicines的RMC-4630、加科思的JAB-3068等，国内布局SHP2抑制剂的企业包括加科思、诺诚健华、圣和药业、奕拓医药等。 （1）TNO155是由诺华研发的首款选择性、口服、别构SHP2抑制剂。诺华首先利用全长的SHP2酶筛选出抑制SHP2活性的小分子化合物，随后使用截短的SHP2蛋白排除靶向磷酸酶催化域的化合物，最后获得靶向非磷酸酶催化域的别构抑制剂（TNO155）。 在2021年ASCO上，诺华披露了TNO155实体瘤适应症的Ⅰ期临床试验初步结果。截至2020年10月，试验共纳入118名受试者，SD达20%，中位SD持续时间为4.9个月。92%的受试者（109/118）退出了试验，其中，80%（94/109）的患者出现PD，5%（6/109）由于不良事件。3级及以上不良事件包括血小板计数下降（4%）、腹泻（3%）、中性粒细胞计数下降（3%）等。总体来说，TNO155单药治疗实体瘤疗效并不乐观。 除了单药疗法外，诺华正在探索TNO155与其他药物的联用方案。考虑到SHP2抑制剂单药疗法十分有限，或许联用方案是未来的开发重点。2019年，诺华宣布与Mirati Therapeutics公司达成合作协议，将在临床试验中评估TNO155与MRTX849联用治疗携带KRAS G12C突变的晚期实体瘤的疗效。临床前数据表明，KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用可通过互补作用机制提高抗肿瘤疗效。TNO155其他的联用方案包括与纳扎替尼（第三代EGFR TKI）、spartalizumab（PD-1单抗）、ribociclib（CDK4/6i）联用等。 TNO155作用机制 数据来源：诺华 （2）RMC-4630是由Revolution Medicine/Sanofi联合研发的一款口服SHP2别构抑制剂，对于SHP2依赖型RAS信号突变存在抑制作用。2020年AACR披露了RMC-4630的Ⅰ期早期临床研究数据，接受RMC-4630治疗的KRAS突变肺癌患者的疾病控制率（DCR）为67%，KRAS G12C突变肺癌患者的DCR为75%。此外，在KRAS G12C突变肺癌患者中，出现一例PR。 安全性方面，RMC-4630最常见的3级及以上不良事件包括血小板减少（14.3%）、贫血（12.2%）、高血压（8.2%）等。早期数据表明间断给药较每日给药提升了药物的耐受性，不良事件显著降低。 从早期的临床结果看，RMC-4630单药治疗KRAS突变NSCLC，尽管疗效可能优于TNO155，但亦难以令人满意。联用方案同样可能是挽救RMC-4630的关键出路，2019年，Revolution与安进合作，就RMC-4630与AMG510联合疗法展开临床研究，有意思的是，两款SHP2抑制剂各携手一款KRAS G12C抑制剂展开角逐，共上演一出好戏。此外，RMC-4630联用考比替尼（MEK抑制剂）正处于Ⅰb/Ⅱ期临床研究，联用帕博利珠单抗的临床研究也在进行中。 （3）JAB-3068和JAB-3312是由加科思研发的SHP2别构抑制剂，可作为RAS信号通路及PD-(L)1信号通路引发的癌症的潜在治疗。与其他SHP2抑制剂相比，JAB-3068与JAB-3312具有对SHP2功能的高效选择性抑制、恢复抗肿瘤免疫活性等优势，有望显著抑制肿瘤生长。 高效选择性抑制：在SHP2酶活性检测中，JAB-3068对SHP2产生了良好的效力，IC50为36.9nM。JAB-3312的抑制作用更为明显，IC50仅1.49nM。此外，JAB-3068和JAB-3312可选择性抑制SHP2磷酸酶，对其它21种磷酸酶无活性。 恢复抗肿瘤免疫活性：在细胞试验中，JAB-3068具有与PD-(L)1抗体类似的功能，促进外周血单核细胞分泌IL-2，IL-2可驱动T细胞生长并诱导Treg分化。此外，在TME中，JAB-3068不仅令CD8+ T细胞表面的PD-1表达减少，而且降低了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润，解除TME的免疫抑制。 JAB-3312在KRAS突变型及RTK驱动肿瘤模型中的抗肿瘤活性 数据来源：加科思 公司招股说明书披露了JAB-3068的Ⅰ期临床数据，截至2020年7月，在可评估的23名患者中，SD达39.1%（9/23）。其中，11名患者曾接受过PD-(L)1治疗，6名患者使用JAB-3068后达到SD。安全性方面，3级及以上TRAE达34.4%，主要包括血小板减少、AST、ALT升高等，八名患者因TRAE终止治疗。考虑到300mg QD组实现了63.6%的SD，Ⅱ期临床RP2D预计采用300mg的剂量。 JAB-3068 Ⅰ期试验数据 数据来源：加科思 根据JAB-3312在美国开展的一项Ⅰ期试验，JAB-3312单药治疗实体瘤的DCR达50%（6/12）。安全性方面，3级及以上TRAE发生率达26.7%，包括贫血（13.3%）和PLT减少（13.3%）。除了单药疗法外，公司计划开展JAB-3312和PD-1单抗、JAB-3312和RTK抑制剂（如EGFR和ALK抑制剂）、JAB-3312和CDK4/6抑制剂的联用方案。 （4）国内除了加科思重点布局SHP2抑制剂外，诺诚健华、圣和药业、奕拓医药等亦针对这一靶点展开研究。 SH3809是圣和药业自主研发的SHP-2小分子抑制剂，通过体外酶活性抑制试验和人非小细胞肺癌细胞等药效评价时间，证实了SH3809具有抑制SHP-2酶活性并抑制肿瘤生长的作用。2021年1月27日，SH3809获NMPA临床试验许可。 7月2日，奕拓医药的SHP-2变构抑制剂ET0038获临床默示许可，逆开发用于治疗MARK信号通路异常的晚期实体瘤。7月28日，诺诚健华SHP2变构抑制剂ICP-189新药研究申请获NMPA受理，在临床前研究中，ICP-189显示出理想的类药性和良好的耐受性。 目前，全球尚无SHP-2抑制剂获批上市，诺华、Revolution Medicines、Relay Therapeutics等公司相继布局，国内加科思、诺诚健华、圣和药业、奕拓医药等亦深耕于这一领域。从目前披露的临床数据看，SHP-2抑制剂单药治疗RAS突变癌症疗效有限，未来联用方案或是开发重点，如联用KRAS G12C抑制剂、RTK抑制剂、CDK4/6抑制剂、PD-(L)1单抗等。 思齐俱乐部是医药人学习分享社区，为医药个人学习赋能。作者观点和案例仅供学习方法使用，不代表商业公司真实情况。
 专栏作者/多肉君 生物医药产业深度思考者。 来源：思齐俱乐部 排版：Janessa 责编：Adam |
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