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超说明书用药是国内外普遍存在临床现象，特别是儿科。因药品说明书中常缺少儿童用药相关临床研究信息，超说明书用药在儿科广泛存在，由于儿童特殊的生理特点，超说明书用药同时也带来了较大的医疗风险和纠纷隐患。 一、超说明书用药有了法律依据 超说明书用药是促进医学发展和临床治疗之必须。国际上，美国、德国、意大利、荷兰、新西兰、印度和日本对超说明书用药都进行了立法。美国FDA明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”，但明确超说明书用药的国家主要责任仍由医务人员承担。 我国在《药品管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品不良反应报告和监测管理办法》、《处方管理办法》和《药品说明书和标签管理规定》都明确了依据说明书合理用药的重要性，超药品说明书用药不受法律保护，超说明书用药导致不良后果的，医生和药师均要承担相应法律责任。 日前，新颁布的《医师法》第二十九条规定：医师应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。 在尚无有效或者更好治疗手段等特殊情况下，医师取得患者明确知情同意后，可以采用药品说明书中未明确但具有循证医学证据的药品用法实施治疗。 可以说，新的《医师法》为临床医师合理超说明书用药提供了法律依据。 二、多种原因导致儿科超说明书用药普遍存在 超说明书用药现象存在的根本原因之一是药品说明书更新滞后于临床实践的发展。儿童临床还有一个重要原因，是儿童用药无法得到充分的循证医学证据。 药物说明书“没有儿科研究数据”，临床执行过程中的超说明书用药只有根据诊疗指南的推荐或有较充分的临床循征证据，但也有一部分是缺乏相关证据的盲目应用。 有报道，美国有21%的已批准药物存在超说明书用药情况，其中儿科用药中占50％~90％。欧洲5国儿科病房用药调查发现，46％的处方存在超说明书适应证用药。 国内儿科的超说明书用药也非常普遍。如国内某三甲医院儿科，感染性疾病处方中包含的超说明书用药比例最高，占50%；其次，处方数最多的呼吸系统疾病处方中包含超说明书用药比例也高达30.8%。 比如，呼吸儿科对喹诺酮类抗菌药的应用，按照药品说明书，由于缺乏对儿童骨关节安全性的证据，禁用于儿童，但是临床上对耐药菌感染，还是会用；再比如阿奇霉素，说明书提示由于目前缺乏临床安全性资料，2岁以下儿童应避免使用或谨慎使用，但是当病情需要必须使用大环内酯类抗菌药时，医生经权衡利弊后还是会选用；或者患儿对其他抗菌药，尤其是对β-内酰胺类抗菌药物过敏时，医生就只能用阿奇霉素。 还有儿科医生表示，自己在临床诊疗中，更多依靠的还是学科内上级医师、科内老专家、老教授流传的经验，以及自己在诊疗中的体会来选择用药。这种现象很普遍。 有人对全球住院儿童超说明书用药现状进行系统评价，其中超说明书用药类型分为五类，包括无儿童用药信息、超年龄、超适应证和禁忌证、超剂量和疗程及超给药途径。 三、儿科超说明书用药，风险更大 儿童超说明书用药较成人危害更大，增加药物不良反应风险和医疗纠纷的发生。比如多个研究中心对276例儿童患者的研究表明，氟喹诺酮类抗菌药物致潜在不良事件和骨骼肌潜在不良事件发生率高于对照组。 由于儿童生理上特殊性，对很多药物存在不能耐受，对很多药物不良反应和不适不能正确的表达，相关临床资料又少，说明书上又没有，更增加了不良反应的不可预测性和难以发现，因此，风险更大。 更要强调：基层医院临床儿科实施超说明书用药，对医生和患者来说风险更大。 为什么特别强调基层医儿科？因为在三甲医院有很强的专家团队，科室老专家、老教授经验丰富，在治疗的过程中一旦出现意外风险，也能很好的应对。基层医院医生可能做不到这一点。 因此，笔者认为，基层医院临床医生用药最好还是以药品说明书为准。不论是从保护患者利益还是保护医生利益出发，基层医生都不应轻易实施超说明书用药。 四、儿科超说明书用药，应谨慎、规范进行 2015年中华医学会儿科学分会临床药理学组发布《中国儿科超说明书用药专家共识》，提出了儿科超说明书用药的基本意见。包括多角度同时进行应对：（1）医药行业主管部门制定诊疗规范；（2）医疗机构的药事、伦理委员会的监管；（3）临床医生规范行为；（4）行业制定指南或专家共识；（5）制药企业及时更新和修订说明书；（6）药监部门监管；（7）法律部门制定法规；（8）公众宣传等。 2015年专家共识提出了多层面管理模式:（1）学术层面开展临床研究；（2）管理层面强化使用六原则：无替代、有证据、非试验、获批准、有知情、可监控；（3）医疗管理层面应该建立可执行的应用流程，包括： ①临床提出超说明书用药申请； ②提供超说明书用药证据； ③超说明书用药评价专家组评定； ④经伦理委员会和(或)药事管理委员会批准； ⑤备案获得患者知情同意； ⑥药学部门处方审核及用药监控，建立超说明书用药数据库；组织专家进行评估并定期更新；超说明书用药的开具需有提示、有记录；超说明书用药的审核要有证据、有结果统计并有用药相关信息反馈等。 重要的事要再强调：儿科临床实施超说明书用药必须遵守以下原则 01 目的只能是为了患者的利益 临床诊疗过程中，无其他合理的可替代药物治疗方案时，为了患者的利益选择超说明书用药，而不是以试验、研究或其他关乎医师自身利益为目的的使用。为了保护药品的知识产权，超说明书用药应当限于无合理可替代药品的前提下，如果市场存在可替代药品，应当优先选择该药品，而不应当超说明书用药。 02 权衡利弊，保障患者利益最大化 超说明书用药时，必须充分考虑药品不良反应、禁忌证、注意事项等，权衡患者获得的利益和可能带来的风险，保证该药物治疗方案是最佳方案，以保障患者利益最大化。 03 有合理的医学证据支持 超说明书用药必须有充分的文献报道、循证医学研究结果等证据支持。具体证据及推荐强度分为以下5个等级。 （1）证据可靠，可使用级：①相同通用名称药品的国外或国内药品说明书标注的用法；②国内外医学和药学学术机构发布指南认可的超说明书用药；③经系统评价或Meta分析（荟萃分析）、多中心大样本随机对照试验证实的超说明书用药。 （2）证据可靠性较高，建议使用级：①国内外权威医药学专著已经收载的超说明书用药；②单个大样本的随机对照试验证实的超说明书用药。 （3）证据有一定的可靠性，可以采用级：设有对照，但未用随机方法分组研究证实的超说明书用药。 （4）证据可靠性较差，可供参考：①无对照的病例观察；②教科书收载的超说明书用药。 （5）证据可靠性差，仅供参考，不推荐使用：①描述性研究、病例报告；②专家意见。 04 必须经医院相关部门批准并备案 超说明书用药须经所在医疗机构药事管理与药物治疗学委员会和伦理委员会批准并备案后方可实施。提交超说明书用药申请时，必须同时提交超说明书用药后可能出现的风险及应急预案，确保患者用药安全。抢救等特殊情况不应受此限制，可事后备案。 05 需要保护患者或家属的知情权并尊重其自主决定权 实施已备案的超说明书用药，应向患者或家属、监护人告知用药理由、治疗方案、预期效果以及可能出现的风险，征得患者或其家属的同意。 可根据风险程度、偏离标准操作的程度和用药目的等因素决定是否签署知情同意书。因抢救等特殊情况须实施未经批准的超说明书用药前，必须书面告知患者该治疗方案的利弊，并在患者或家属、监护人表示理解、同意并签署知情同意书后，方可实施超说明书用药。 |
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