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1 药物合成的方法 人们习惯上将化学合成药物的合成按起始原料的不同分为全合成和半合成两类：以结构简单的化工产品为起始原料，经一系列化学反应和物理处理过程制备的方法称为全合成（total synthesis），如阿托伐他丁、喹诺酮类药物等。全合成药物在化学药物中占比很大。由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制备的方法称为半合成（semi synthesis），如半合成β-内酰胺类抗生素、半合成紫杉醇。 2 权宜路线与优化路线 一般情况下，一种药物的合成往往有多种合成途径。所谓权宜路线是指小量制备，较短的时间内可以得到合成的产品的路线。该路线主要用于新药开发前期先导化合物的筛选阶段。所谓优化路线是指具有明确工业化价值的路线，是工艺路线研究的重点。该路线主要用于药物正式上市投入生产阶段。优化路线特征：产品质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好。 3 药物合成路线设计的目的 (1) 创制新药 制药行业需要先进的合成化学能力用于药物发现和开发，化学合成是新药物分子发现的核心技能之一。因为新分子通常不会自己构成——相反，新分子是通过假设、设计和合成的复杂过程日积月累产生的最终产品。即使我们已经大步迈进计算机仿真测试，但我们还是需要生成单分子，并且测试这些分子在生物系统中的作用——无论是在培养皿中还是在患者体内。 创新性合成方法能够以最具成本效率的方式获得具有生物活性和结构复杂性的分子，为药物发现带来变革。举一个早期的例子，β-内酰胺类抗生素的合成因卡宾 N-H 插入化学的使用发生了变革（参考文献Science, DOI: 10.1126/ science.aat0805）。通过改方法，研究者可以合成之前无法合成的β-内酰胺，并对其进行评估，而这种评估可能会显示出全新的活性。由合成支持的设计为获得此前无法实现但具有重大治疗意义的分子开辟了道路。 新的合成方法和技术的出现是药物发现创新的驱动力（参考文献Science,DOI: 10.1126/science.aat0805）。之前50年，研究者主要基于已知的合成方法合成新化合物，然后逐个筛选，最终得到新药。而如今科学家开发了两大利器用于创制新药：生物催化和高通量筛选及定向进化（THE screening& directed evolution）。值得一提的是酶定向进化催化化学反应技术获得了2018年诺贝尔化学奖。未来50年，药物分子的设计将主要通过AI自主学习设计和分子编辑方式来实现。 (2) 天然产物合成及结构改造 天然产物作为动植物、微生物和海洋生物的次级代谢产物，具有结构及生物活性的多样性和独特性，但天然产物首先是物种为了自身的生长和繁衍而产生的，生来不是为了人类治病的，因此，其生物活性和成药性的缺陷需要进行结构改造。据统计，天然产物直接上市的药物仅占6%，而经过结构修饰的天然产物药物占28%，充分说明了对于天然产物进行结构优化的重要性。 有的天然产物虽然药效不错，但通过从动植物提取成本较高，如紫杉醇。紫杉醇（paclitaxel, PTX）是一种用来治疗多种癌症的化疗药物，于1971年首次从太平洋紫杉中分离出。由于太平洋紫杉生长十分缓慢，直接从树皮萃取紫杉醇的产量极低。生产1公斤的紫杉醇需要消耗二至四千棵50~60年生的太平洋紫杉。当时紫杉醇不仅价格昂贵（800美金/g），而且采伐烯有林木只为萃取微量的抗癌物质也遭受莫大的争议。 为了降低成本并减少紫衫的砍伐，佛罗里达州立大学的罗伯特·霍尔顿发展了一条从10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ到紫杉醇的半合成路线。因为10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ在太平洋紫杉中的含量要远远超过紫杉醇。在 1990年时，这条半合成路线的专利被施贵宝公司购买并用于生产紫杉醇。
有的天然产物作为药物存在缺陷，如药物活性有限、稳定性差等，如青蒿素。双氢青蒿素为青蒿素第一代衍生物，其抗疟药效高于青蒿素10倍且稳定性更高，是高效、速效、低毒的抗疟药。 (3) 药物合成工艺革新 大多数药物的合成工艺都存在不同程度的问题，如成本高、路线长、产率低、产品质量差、安全性差、三废多等。因此研究者需要通过设计新的合成路线，从而对药物合成工艺进行进一步的优化。如我国氯喹生产原以双间氯苯基甲脒3作为起点，与丙二酸二乙酯缩合4，再环合成5，并水解制成关键中间体7-氯-4-羟基-3-喹啉羧酸6。本法最薄弱环节是缩合反应的副产物间氯苯胺2易与4和丙二酸二乙酯发生酰胺化,形成难以回收利用的7。以间氯苯胺计算，总收率仅15%，无法大规模生产。 王其灼、耿国武（参考文献：王其灼, 耿国武, 张在钧等. 药学学报, 1963; 10: 183）深入研究3与丙二酸二乙酯的缩合反应，发现“脒酯缩合”时，加入原甲酸三乙酯，可使副产物2重新转化成3，继续参与缩合反应。并观察到2与原甲酸三乙酯的反应速度快于酰胺化形成7的速度，避免了副反应，从而使经过后续的环合、水解所得的喹啉羧酸6的单批总收率提高至70-74%。继而采用以下工艺: 间氯苯胺和0.5当量的原甲酸三乙酯先制备3，再加0. 5当量原甲酸三乙酯及1.2当量的丙二酸二乙酯制备4，但发现反应结束后仍有2残留。在深入分析原车间生产的3后，发现原来生产中的3含有少量氯化铵，证实它在脒酯缩合过程中具有催化作用。在本步反应加入适量氯化铵或其他路易斯酸，能顺利完成间氯苯胺在形成甲脒和缩合中的内部循环，6的收率达80%左右。 |
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