辉瑞帕克洛维(Paxlovid)怎么合成？来看看ChemAIRS设计的怎样

可能很多人都没有想到， 新冠疫情会从2019年一直持续至今。目前，市面上也出现了一些熟知的治疗新冠的药物，如默克公司的莫匹拉韦(Molnupiravir)，美国吉利德科技公司推出的瑞德西韦(Remdesivir)和辉瑞公司研发的帕克洛维(Paxlovid)等。3月17日，国际药品专利池(Medicines Patent Pool, MPP)组织宣布，授权全球35家公司仿制生产辉瑞新冠口服药Paxlovid的重要组分奈玛特韦(Nirmatrelvir)的原料药或制剂以及最终组合产品，国内5家企业——普洛药业、复星医药、华海药业、九洲药业、迪赛诺成功入选。其中九洲药业仅生产原料药，其余企业可同时生产原料药和制剂。3月21日国家医保局发布通知将其纳入医保支付范围，国家首次采购了两万一千多盒。但在我国新冠临床治疗方面，正式开始使用这款辉瑞特效药之后，就有不少质疑声，除了它是否真的有药效之外，另一个被大家质疑的地方，就是它的价格，2300元一盒！

帕克洛维 (Paxlovid)合成路线

辉瑞公司这款口服药物Paxlovid(帕克洛维)，是由2种药片组成的复方抗病毒药物。其中一片是奈玛特韦(Nirmatrelvir)，它是一种3CL pro的抑制剂，可以直接与新冠病毒3CL pro活性位点结合，抑制新冠病毒3CL pro的活性，从而阻止病毒的复制。

图1. Nirmatrelvir分子结构式

另一片是利托那韦(Ritonavir)，虽然利托那韦对新冠病毒中的蛋白酶没有作用，但是利托那韦对肝脏中的多种代谢酶（CYP酶或肝药酶）均有较高的抑制作用，使这些代谢酶作用减弱，这样就使与其一起服用的其它药物代谢减慢，它也是一款成熟的艾滋病毒和癌症等的蛋白酶抑制剂。

图2. Ritonavir分子结构式

耐玛特韦(Nirmatrelvir)合成路线

下图所示是去年公布的用于奈玛特韦(Nirmatrelvir)生产的合成路线。该药物分子是一个带有5个手性中心的分子，由两个关键的手性中间体T3和T9先经过缩合得到中间体T10, 再使用温和的伯吉斯试剂将酰胺变成氰基，得到Nirmatrelvir，这个氰基也是使病毒蛋白酶失活的关键的基团。T3是由T1的胺酯交换和T2的脱除Boc得到；T9经T4和T5的缩合、水解、脱Boc最后胺酯交换得到。由于起始原料中已经带有构型确定的手性中心，所以后面的每一步转化不需要手性催化剂或者手性分离。

图3. Nirmatrelvir公布的合成路线

ChemAIRS是智化科技推出的一款AI大数据合成路线设计辅助系统，面向具有有机合成需求的所有用户。通过AI算法+大数据实现有机分子合成路线设计，帮助企业实现数字信息化转型，加快药物研发效率。 例如ChemAIRS可以快速查询到4条Remdesivir已知报道的合成路线，并且会给出每一步合成操作详情等。对于Nirmatrelvir分子，在向ChemAIRS数据库导入该分子的专利文献数据前，ChemAIRS已经能在短时间给出十多条预测合成路线。

与原合成路线不同的是，预测路线将原路线最后一步Burgess脱水提前到含有氰基的中间体A2的制备（如下图所示），随后A2与T9缩合得到最终化合物。从整体的设计路线思路来看，ChemAIRS设计思路同原路线接近，同样选择了手性底物作为原料，避免后续步骤中手性的构建、拆分，而且准确地识别每一步的手性。需要特别指出的是，目前ChemAIRS数据库中并没有收入Nirmatrelvir相关文献专利，无法参照已知路线，这也再次证明了ChemAIRS有能力设计出与化学家相同策略的路线。

图4. ChemAIRS对Nirmatrelvir合成路线预测

对于中间体A2中氰基的引入，由酰胺脱水是常用方法。算法中给出另一种引入氰基的方法（如下图所示）。T1经过还原、氧化得到醛B2，B2和羟胺作用得到肟，接着B2在CDI或者I2/NH3作用得到氰基，给出了不同条件下合成氰基的方法，体现出ChemAIRS能提供多种合成路径的优势。

图5. 中间体A2合成路线

ChemAIRS逆合成设计平台

近年来，智化科技通过AI算法和人工经验导向提取文献反应规则，不断对ChemAIRS系统进行完善和升级，目前已经取得了和化学家设计能力相当的突破。通过企业内部的部署，实现对企业内部ELN数据有效利用，大大提升实验数据利用率，并且连接企业内部原料库（BB库），大大节约化学家路线合成设计时间，加快研发效率。另外在可合成性打分(SA Score)上，已经能与化学家的打分接近一致，利用SA Score规则和成药五规则可以快速生成药物分子库，加速药物活性筛选过程。随着AI智能和大数据的日益发展，相信化学家在ChemAIRS的帮助下能够更高效、更轻松地对分子进行合成路线设计。

图6. ChemAIRS逆合成平台功能模块

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