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睡眠期间海马记忆巩固被认为依赖于分布式神经元群体的同步，这些神经元群由海马尖波波纹(SWR，80-150 Hz)、皮质慢波活动(SWA，0.5-4 Hz)和睡眠纺锤波(SP，7-15 Hz)组成。然而，这些相互作用在同步皮质下/皮质神经元活动中的确切作用尚不清楚。本研究利用来自人类海马、杏仁核以及颞叶和额叶皮质的颅内电生理记录来检查SWR过程中的活动调节和跨区域协调。海马SWR与高频活动(HFA，70至200 Hz)的广泛调制有关，高频活动是局部神经元激活的一种衡量标准。通过海马SWR和局部皮质下/皮质SWA或SP之间的耦合，可以预测这种SWR的HFA调制。最后，局部皮层SWA相位偏移和SWR振幅预测了单个SWR期间额叶和颞叶皮质之间的功能连接。这些发现说明了一种选择机制，其中海马SWR和皮质慢波同步控制支持海马依赖记忆巩固的分布式神经元群体的瞬时参与。 1.背景 记忆巩固包括将新编码的表征转化为长期记忆。在非快速眼动(NREM)睡眠期间，海马对近期经历的表征被重新激活，同时皮质下分布的神经元群体瞬时同步。振荡同步性可能促进了神经元集合之间的连接，进而稳定了记忆表征。我们研究了在NREM睡眠的记忆巩固过程中，海马SWR和皮质慢波、纺锤波是如何协调分布式神经元群体的。 海马SWR是与制定计划、记忆提取和记忆巩固有关的暂时性局部场电位振荡。在SWR期间，海马、皮质和皮质下结构的记忆重新激活达到顶峰。海马—皮质下/皮质功能连接，结合解剖分布的重新激活的记忆痕迹的先决条件在SWR周围增强。SWR抑制干扰海马依赖的记忆巩固，而延长SWR时程可促进海马依赖性记忆巩固。 本研究中，我们使用从人的颅内电极记录的宽带高频活动(HFA，70-200 Hz)作为皮质下/皮质活动的度量。HFA是电极触点周围群体的多单位放电的间接测量。与SWR在同步分布式记忆轨迹中的假设作用一致，我们在∼30%的海马外记录点发现了海马SWR事件期间HFA功率调制。鉴于SWA在促进海马依赖的记忆巩固及其局限于局部区域方面的关键作用，我们假设SWA和SWR之间的相互作用在SWR事件期间组织了海马—皮质和皮质—皮质的相互作用。事实上，我们发现在同一记录位点，SWR相位锁定与海马外SWA或SP和HFA调制之间存在很强的关联。有趣的是，当SWR-SWA相位锁定出现在双侧时，SWR-SP相位锁定仅限于SWR起源的半球。这些发现表明，海马SWR和海马外SWA/SP之间的耦合驱动了皮层群体的选择，以参与海马-皮层的通讯。此外，记忆巩固的理论结构预测了在海马SWR期间远皮质区域神经元群体的瞬时同步。基于SWA在NREM睡眠中的广泛存在，SWA-SWR的时间耦合，以及SWA同步大脑皮层区域的能力，我们假设不同皮层位置的SWA之间的成对相位关系可以预测SWR窗口期间局部皮层群体之间的功能耦合。为了支持SWR和SWA在协调皮层—皮层通信中的协同作用，我们发现，在单独的SWR窗口中，两个远皮层位置之间的SWA相位对齐预测了它们的神经元群体同步，表现为时间上的HFA功率相关性。单个SWR的振幅是皮质—皮质耦合的另一个较强的预测因子，而SWA相位差和SWR振幅的组合预测准确率优于单独预测相位差或SWA振幅的准确性。这些结果暗示了一种补充机制，通过这种机制，SWA和SWRs的相互作用为分布式神经元群体之间的远程相互作用提供了通信窗口，这对海马依赖的记忆巩固至关重要。 我们记录了12名受试者的夜间睡眠颅内EEG，分别来自额叶、颞叶、杏仁核和海马(图1A-C)。使用从表面电极(即脑电、眼电和肌电)收集的多导睡眠图数据，按照标准(图1D)进行睡眠分期。受试者在NREM睡眠中的平均时间为287±44分钟，占夜间睡眠记录持续时间的49.9±4.1%。我们使用植入海马的深度电极来检测SWR事件。海马iEEG在SWR频率范围(80-150 Hz)进行带通滤波、校正并转换为z分数(图1E)。事件的平均振幅超过5个SDs，并且超过最近发作间期癫痫放电(IED)的1s窗口被归类为SWR。校正后的SWR范围包络的峰值被认为是SWR发生时间。总平均SWR的形态(图1E)和SWR密度在受试者中是一致的，并与以前的报告一致。
3.2 海马SWR对皮质下/皮质高频活动的调节作用 我们利用毫秒的时间分辨率和广泛的颅内电生理记录的解剖学覆盖范围来测量SWR窗口(相对于SWR峰值为±250ms)期间的HFA功率(神经元群体活动的替代指标)。我们将每个至少包含100个SWR记录会话的海马记录位点与同时记录的海马外记录位点配对，并将成对的海马外记录位点定义为目标位点(图2A)。分析中使用的所有电极都定位于灰质。根据存在或不存在明显的SWR周围HFA调制，目标位点被分类为HFA+或HFA−。我们发现36.7±9.1%的靶点存在明显的SWR周围HFA功率调制。SWR周围HFA调制可分为正向(HFA升高)、负向(HFA降低)和混合(HFA升高和降低；图2B和C)。正向调制是最常见的调制类型，其次是混合调制和负向调制。同侧SWR与对侧SWR相比，皮质下/皮质下调节的SWR靶点百分比显著增加。调制部位以杏仁核最高，其次是颞叶和额叶皮质。总体而言，这些发现揭示了在SWR窗口期间神经元群体在解剖学上的特定参与。
3.3 皮质下/皮质SWA和SP的SWR相位锁定与局部活动调节有关 如果SWA和SP节律性地调节神经元的兴奋性，我们假设海马SWR和皮质下/皮质靶点的SWA或SP之间的相位锁定可以预测局部HFA的调节。对于每个靶点，如果实际相位锁定值(PLV)超过零分布的98%，则认为海马SWR和局部SWA或SP之间的相位锁定是显著的。通过在±1s窗口内随机抖动各个SWR时间1000次并计算每个抖动分布的PLV来创建PLV零分布。首先，我们发现，与对侧大脑半球相比，同侧大脑半球存在SWR-SWA或SWR-SP相位锁定的靶点百分比更高。其次，相对于HFA−位点，HFA+的SWR-SWA或SWR-SP相位锁定百分比明显更高，对侧大脑半球锁定到SP的SWR相位除外。最后，相对于HFA−位点，在HFA+处的PLV明显更高，反映了SWR-SWA或SP相位锁定与局部SWR周围HFA调制之间的关联(图3)。
图3 皮质下/皮质下SWA的SWR相位锁定与局部SWR周围HFA调制相关。 SWR-SWA和SWR-SP相位锁定的解剖学选择性不是由于SWA或SP幅度的差异，因为该参数在具有和不具有显著SWR-SWA或SWR-SP相位锁定的目标部位之间没有差别。总之，这些发现表明海马 SWR 和目标位点 SWA 或 SP 之间的相位锁定是选择神经元群体参与 SWR 期间广泛同步活动的潜在机制。3.4 SWA相位差和SWR振幅预测皮质—皮质耦合 神经元群体锁定在局部伽马振荡的特定阶段决定了它们的功能耦合。我们假设在SWR窗口期间HFA锁定到振荡阶段决定了跨皮质下/皮质区域的群体之间的成对HFA耦合，从而组织了瞬时连接的分布式神经元联合(35)。为了验证这一假设，我们首先使用两种不同的方法量化了SWR窗口期间目标位置的成对HFA耦合。我们分析了四个受试者的区域间功能耦合，同时记录了杏仁核、颞叶和额叶皮质的靶点，显示出显著的SWR-HFA调制和显著的SWR-SWA相位锁定。基于给定SWR事件期间的局部SWA相位差，预测两个目标位置之间是否存在两个目标位置之间的成对HFA耦合。在100次训练测试迭代之后，我们获得了每个单独受试者的耦合预测精度的分布(图4)。我们首先比较了由两个不同的度量(GLM导出的β或皮尔逊相关性r)定义的预测耦合的训练模型的性能。对于额叶—颞叶和杏仁核—颞叶位点对，基于β的耦合预测明显优于基于r的耦合预测(图4A)。预测β耦合的模型具有更好的性能，这可能是因为GLM能够排除共同耦合对全局活动的虚假贡献。基于这一结果，我们将进一步的分析重点放在预测β偶联的模型上。接下来，我们比较了预测额叶—颞叶对与杏仁核—颞叶对β耦合的模型的性能。额颞对预测准确率显著高于杏仁颞对(图4B)。因此，与杏仁核—颞叶网络相比，两个位点之间的成对局部SWA相位差是额颞网络中成对HFA耦合的更强的预测因子。基于SWR幅度的皮质-皮质耦合的可预测性可能表明，在基于皮层同步输入的SWR期间，更强的海马SWR输出或更大的海马补充可能会广泛激活皮质网络。最后，我们检验了在单个模型中结合SWA相位差和SWR幅度是否可以提高预测精度，超过SWA相位差或SWR幅度作为单独预测因子所能达到的水平。事实上，在所有测试模型中，基于SWA相位差和SWR幅度组合的β耦合预测准确率是最高的(图4C)。
图4 SWA相位差和SWR振幅预测皮质—皮质耦合。 这些发现揭示了海马区SWR期间大脑活动的广泛调节。SWR是海马和相关的皮质下/皮质结构中记忆重新激活的时间窗口。此外，海马SWR与局部皮质下/皮质SWA和SP之间在特定位置的SWR活动调制和相位锁定之间存在很强的相关性。因此，SWR-SWA或SWR-SP相位锁定可以作为一种机制来选择在SWR期间重新激活海马记忆痕迹的同时补充的分布式群体。最后，在SWR窗口期间，额颞网络中位点对之间的功能耦合与局部SWA之间的相位偏移以及SWR幅度相关。 大多数SWR周围HFA调制是正向的，这与观察到的皮层血氧水平依赖信号的广泛增加和SWR周边窗口期间皮质伽玛爆发的更高概率是一致的。SWR周围的混合HFA调制主要出现在SWR位置的同侧颞叶，表现为SWR峰值附近HFA升高，100-200ms后下降(图2B)。SWR周围HFA负向调制幅度较低，在额叶皮质最常见(图2B和C)。额叶区域同时存在正向和负向调制的SWR周围HFA可能反映了局部自上而下或自下而上的状态转换与SWR的一致共存。4.2 SWR-SWA和SWR-SP相位锁定与本地HFA调制相关 我们证明，海马SWR时期和皮层下/皮质振荡相位(SWR-SWA和SWR-SP相位锁定)之间的一致关系被认为了参与记忆巩固。此外，海马SWR与局部海马SWA和SP频率振荡相位锁定(图1)，依次与海马外SWR-SWA+或SWR-SP+位点显示相位同步。因此，海马-海马外相位同步可能是SWR相位锁定到海马外振荡的必要前提。有明显SMR调制或无调制的部位共存于相同的脑结构中(图2A)。这种选择性的SWR周围HFA调制模式表明，除了必要的解剖学连接外，局部皮质下/皮质SWA和SP可能提供一种门控机制，使SWR周围HFA调制成为可能。有趣的是，SWR锁定时相的区域分布在杏仁核、颞叶和额叶皮质的位点之间有显著差异。这些结果还表明，SP经常嵌套在SWA中，这是SWR过程中选择性激活海马外群体的另一种振荡机制。然而，尽管SWR-SP相位锁定显示出比SWR-SWA相位锁定更强烈的对HFA+位点的偏好，SWR定位对侧大脑半球几乎完全不存在SWR-SP相位锁定。这可能表明，在SWR窗口期间，海马外区域与海马的SP相关同步的空间范围有限。4.3 SWA相位和SWR振幅预测皮质—皮质功能耦联 我们证明了基于局域SWA之间的相位差，在SWR窗口期间额叶时间网络中长距离相互作用的存在是可以预测的。关键的是，这种相关性是在通过应用GLM剔除了与全局大脑活动的共同耦合之后出现的。这可能导致SWR事件期间重复稳定的皮质—皮质和海马—皮质相位对齐。其次，局部SWA相位依赖的激发态可以决定SWR过程中相互作用的位点对之间的相互作用。此外，根据当前的SWR幅度，皮质—皮质耦合的存在是可以预测的。皮质—皮质耦合和SWR幅度之间的关联可以反映出更强的海马向分布式皮质网络的输出。 不同的海马依赖记忆巩固模式揭示了在SWR期间重新激活的海马记忆痕迹与编码同一体验的不同方面的皮质下/皮质下神经元群体之间的联系。这些结果表明，海马SWR与皮质下/皮质下SWR和SP之间的一致相位关系对于选择在SWR窗口期间活跃的局部群体起着至关重要的作用。此外，SWR和SWR振幅期间的局部SWA相位预测了远皮质群体之间的功能耦合，从而实现了结合分布式记忆痕迹所需的可塑性。我们的发现表明SWR-SWA相互作用是影响巩固记忆的内容、精确度和强度的潜在机制。
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