PNAS聚焦'宠物之忧'：弓形虫或增肠炎风险 | 热心肠日报

今天是第1931期日报。

弓形虫慢性感染或增加结肠炎风险

PNAS[IF:11.205]

① 刚地弓形虫慢性感染可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎；② 刚地弓形虫慢性感染并未改变小鼠的肠道菌群组成，但可损伤结肠粘膜中的再生干细胞，并增加肠道招募的CD4+ T细胞及CD8+ T细胞；③ 刚地弓形虫慢性感染可激活骨髓中的Ly6C+ 单核细胞，并促进后者向肠道迁移并释放炎症因子（包括一氧化氮），以增强DSS诱导的结肠损伤；④ 在刚地弓形虫慢性感染小鼠中，敲除iNOS或利用CCR2单抗去除单核细胞，可缓解DSS诱导的结肠炎症状。

Chronic infection enhances susceptibility to colitis
08-30, doi: 10.1073/pnas.2106730118

【主编评语】很多宠物爱好者可能对弓形虫并不陌生。此前研究表明，刚地弓形虫感染可导致肠道菌群失调及肠炎，在慢性感染期间可恢复，但对粘膜应答的长期影响尚未明确。来自PNAS上发表的一项最新研究发现，刚地弓形虫的慢性感染可增加小鼠的结肠炎易感性，并揭示了背后的生物学机制。（@aluba）

一文读懂IBD的肠外症状（综述）

Gastroenterology[IF:22.682]

① 24%的IBD患者在出现肠道症状前可发生肠外症状（EIM），可影响骨骼肌、关节、皮肤、眼、肝脏、胆管、肺、胰腺等部位，还包括疲劳、疼痛等全身症状；② 遗传风险（包括多个IBD风险基因位点）、环境因素（吸烟）、免疫系统活化、肠道菌群抗原的分子模拟等是EIM发病主要因素；③ 多数EIM（外周关节炎等）在IBD患者对肠道炎症进行治疗后即可解决，但一些EIM（强制性脊柱炎等）和肠道炎症无关，目前主要治疗方式为特异性抗炎治疗和对症治疗。

Extraintestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease: Current Concepts, Treatment, and Implications for Disease Management
08-03, doi: 10.1053/j.gastro.2021.07.042

【主编评语】炎症性肠病（IBD）是一种全身性疾病，除肠道症状外，肠外症状（EIM）同样会增加疾病负担，影响患者生活质量。来自Gastroenterology上发表的一篇综述文章，讨论了EIM的发病机制，并详细介绍了各类EIM（包括骨骼肌、皮肤、眼部、肝胆等部位）的流行病学数据、临床特征及治疗策略。（@aluba）

溃结患者的腹痛干预手段（综述）

Cochrane Database of Systematic Reviews[IF:9.266]

① 对5项随机对照试验（共360名UC患者）的结果进行总结，对哪种干预手段可有效治疗UC患者的腹痛无法得出结论；② 相比于对照饮食，低FODMAP饮食无法显著改善腹痛频率及腹痛程度；③ 相比于对照组，放松训练无法显著改善腹痛频率及腹痛程度；④ 相比于对照组，无法确认瑜伽对腹痛的治疗作用；⑤ 相比于对照组，摄入开菲尔无法显著改善腹痛程度；⑥ 相比于服用柳氮磺胺吡啶，星状神经节阻滞疗法可显著改善胃痛。

Interventions for the management of abdominal pain in ulcerative colitis
07-22, doi: 10.1002/14651858.CD013589.pub2

【主编评语】Cochrane Database of Systematic Reviews上发表的一篇综述文章，总结了5项随机对照试验的数据，未能确定可有效缓解溃疡性结肠炎（UC）患者的腹痛的干预手段。（@aluba）

口服α4β7拮抗肽治疗溃疡性结肠炎

Gastroenterology[IF:22.682]

① 在体外，PTG-100可选择性地阻断α4β7与MAdCAM-1（而非VCAM-1及ICAM-1）的结合（IC50=1.7nm）；② 口服PTG-100可在小鼠肠道相关淋巴组织中暴露，并高水平结合CD4+ 效应记忆T细胞上的α4β7；③ PTG-100在健康志愿者的血浆中的暴露及靶点结合呈剂量依赖性递增；④ 58名UC患者分别口服安慰剂或不同剂量的PTG-100，干预12周，高剂量组与安慰剂组的临床缓解率15.8%及4.8%，内镜下缓解率分别为15.8%及4.8%，组织学缓解率分别为42.9%及0%。

PTG-100, an Oral α4β7 Antagonist Peptide: Preclinical Development and Phase 1 and 2a Studies in Ulcerative Colitis
08-29, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.045

【主编评语】PTG-100是一种口服α4β7拮抗肽。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，报道了PTG-100的临床前研究、临床1期试验及临床2a期试验的结果，在58名溃疡性结肠炎（UC）患者中，口服高剂量（900mg）PTG-100，干预12周，相比于安慰剂，可更有效地诱导临床缓解、内镜下缓解及组织学缓解。（@aluba）

靶向内皮透明质酸合成酶3或可治疗IBD

Matrix Biology[IF:11.583]

① 利用7-羟基-4-甲基香豆素（4-MU）抑制HA产生，可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎，表现为体重降低及结肠组织损伤的增加；② 透明质酸合成酶3（Has3）全身敲除可在DSS诱导的小鼠结肠炎中起保护性作用，表现为结肠炎评分降低、免疫细胞结肠浸润减少；③ 肠道上皮细胞及平滑肌细胞特异性缺失Has3，对DSS诱导的小鼠结肠炎无作用，甚至可能促进炎症应答；④ 内皮细胞特异性缺失Has3可缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。

Endothelial hyaluronan synthase 3 aggravates acute colitis in an experimental model of inflammatory bowel disease
08-28, doi: 10.1016/j.matbio.2021.08.001

【主编评语】透明质酸（HA）积累与结肠炎症增加相关，提示或可作为IBD的治疗靶点。Matrix Biology上发表的一项最新研究，发现利用药物阻断HA的产生，可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。进一步研究发现，不同细胞产生的透明质酸合成酶3在结肠炎中起到不同作用，其中内皮细胞产生的透明质酸合成酶3可能促进结肠炎的发生发展。（@aluba）

亚热带生态所：用miRNA促进益生菌生长，防治结肠炎

Molecular Therapy[IF:11.454]

① 康复后的DSS诱导结肠炎小鼠的粪便中，miR-142a-3p的表达显著上调，且罗伊氏乳杆菌及约氏乳杆菌的相对丰度升高；② 口服miR-142a-3p可通过菌群依赖性方式，缓解DSS诱导的小鼠结肠炎；③ 机制上，miR-142a-3p可通过靶向调节polA及tag LREU_RS03575，促进罗伊氏乳杆菌的生长；④ 罗伊氏乳杆菌的代谢产物——reuterin可通过激活AMPK通路，从而缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。

Fecal miR-142a-3p from dextran sulfate sodium-challenge recovered mice prevents colitis by promoting the growth of Lactobacillus reuteri
08-25, doi: 10.1016/j.ymthe.2021.08.025

【主编评语】中科院亚热带农业生态研究所的李凤娜、周喜红与团队在Molecular Therapy上发表的一项最新研究，在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中发现，结肠炎的康复伴随着粪便菌群及粪便miRNA的变化，包括罗伊氏乳杆菌的丰度增加及miR-142a-3p的表达上调。进一步研究发现，miR-142a-3p可通过促进罗伊氏乳杆菌的生长，以缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。（@aluba）

靶向黏膜相关恒定T细胞或可治疗IBD

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]

① 在恶唑酮诱导的结肠炎小鼠模型中可观察到MAIT细胞的活化，而敲除MR1（缺失MAIT细胞）可缓解小鼠的结肠炎症状并提高生存率；② 利用MR1配体i6-FP抑制MAIT细胞的活性，可减少后者的促炎因子（IFN-γ、TNF-α等）产生，同时降低了γδ T细胞、iNKT细胞及CD4+ T细胞产生的促炎因子，从而缓解恶唑酮诱导的小鼠结肠炎；③ i6-FP不影响正常小鼠肠道完整性，但可降低UC患者的循环MAIT细胞的促炎因子产生。

Activated mucosal-associated invariant T cells have a pathogenic role in a murine model of inflammatory bowel disease
08-28, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.08.018

【主编评语】黏膜相关恒定T（MAIT）细胞是一种先天样T细胞，表达主要组织相容性复合体相关分子1（MR1）及半恒定的TCR。之前的研究发现，溃疡性结肠炎（UC）患者炎症结肠粘膜中可观察到循环MAIT细胞的浸润，且后者的活化状态与疾病活动度相关。CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology上发表的一项最新研究结果，发现缺失MAIT细胞或抑制MAIT细胞活化可降低MAIT细胞的促炎因子产生，从而缓解恶唑酮诱导的小鼠结肠炎。该研究结果提示，MAIT细胞或可作为IBD的治疗靶点。（@aluba）

国内团队：胞外囊泡中的dsDNA激活STING通路，促进克罗恩病

Cell Death and Disease[IF:8.469]

① EV中异常升高的dsDNA（包括细胞核DNA和线粒体DNA）水平与克罗恩病患者的疾病活动性呈正相关，活动性克罗恩病患者的结肠粘膜中STING通路激活；② 在克罗恩病活动期，受损的肠道上皮细胞的EV分泌增加，并且通过被巨噬细胞内化，以诱导下游信号；③ EV以dsDNA依赖的方式激活巨噬细胞的STING通路，并诱导巨噬细胞的促炎表型，以促进DSS诱导的小鼠结肠炎发展；④ 阻断EV释放的药物GW4869可通过抑制STING通路的激活，以缓解DSS诱导的小鼠结肠炎。

Extracellular vesicles package dsDNA to aggravate Crohn's disease by activating the STING pathway
08-27, doi: 10.1038/s41419-021-04101-z

【主编评语】南京医科大学附属金陵医院的任建安、吴秀文和南京医科大学附属明基医院的赵云与团队，在Cell Death and Disease上发表的一项最新研究，发现在活动性克罗恩病患者的胞外囊泡（EV）中，dsDNA水平显著增加并与疾病活动性呈正相关，并揭示了相关机制。该研究结果提示，胞外囊泡中的dsDNA或可作为克罗恩病的诊断标志物及治疗靶点。（@aluba）

多发性硬化患者的肠道真菌组

EBioMedicine[IF:8.143]

① 纳入25名MS患者和22名健康对照进行病例对照研究，分析基线和6个月后的粪便和血液样本及饮食问卷；② 与对照相比，MS患者真菌组的α多样性和个体间差异显著升高，酵母属和曲霉属增多；③ 鉴定出真菌组与细菌组、血液免疫以及饮食模式间的关联，如MS患者中，酵母属与血液嗜碱性粒细胞正相关、与调节性B细胞负相关，曲霉属与活化的CD16+树突细胞正相关；④ 用有杀真菌活性的富马酸二甲酯做初始治疗，并未在MS患者中引起独特的肠道真菌组变化。

Alterations of the gut mycobiome in patients with MS
08-25, doi: 10.1016/j.ebiom.2021.103557

【主编评语】多发性硬化是种自身免疫疾病，与肠道菌群的变化有关，但目前尚不清楚肠道真菌与这种疾病的关系。EBioMedicine近期发表的一项研究，首次报道了多发性硬化患者的肠道真菌组的变化，及其与肠道细菌、免疫和饮食的关联。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：aluba，徐硕，Ferryman，耿六一，白蓝木